Ь знак показывает мягкость: Ь –показатель мягкости согласных звуков. Правила переноса слов с мягким знаком в середине

Деятельность учителя

Деятельность учащихся

1.Мотивация к учебной деятельности

— Проверьте готовность к уроку.

Встаньте ровно и красиво

Прозвенел уже звонок,

Сядьте тихо и неслышно

И скорей начнем урок.Слайд 2

Организация учебного процесса на этапе:

Всё знакомо вокруг, тем не менее,

На земле ещё столько всего,

Что достойно, поверь, удивления!

-Ребята, вы любите делать открытия, узнавать что-то новое?

— Как ученики узнают новое?

— Что мы закончили изучать на предыдущем уроке?

Тема: «Мягкий знак — показатель мягкости согласного в конце и середине слова»

Цель: развивать умение распознавать в слове мягкие согласные звуки и правильно обозначать их с помощью мягкого знака.

Задачи:

— систематизировать знания о твердых и мягких согласных звуках и способах обозначения мягкости согласных на письме;

— развивать умение обозначать мягкость согласных на письме при помощи мягкого знака;

— воспитывать интерес к русскому языку, уважительные отношения друг к другу.

Демонстрационный материал: карточки с шагами учебной деятельности, лента букв, схема-опора для написания Ь, презентация.

-Да.

-Определяют, что не знают, и сами находят способ. (Эталон)

— Мягкие и твердые согласные

звуки.

4.Построение проекта выхода из затруднения

-Итак, вы поняли причину своего затруднения. Что вы будете делать дальше?

— Определите цель своей работы.

Слайд 11

— Сформулируйте тему нашего урока.

Слайд12

— Я вам предлагаю работать по следующему плану.

Слайд 12 (анимация)

1. Уточняем лексическое значение слова.

2. Определяем мягкие согласные в слове и способ обозначения мягкости согласных.

— Мы должны поставить перед собой цель.

— Будем учиться обозначать мягкость согласного звука на письме в конце слова и перед согласным.

— Мягкий знак – показатель мягкости согласного.

5.Реализация построенного проекта

(фронтальная работа)

Слайд-13 (анимация)

шест — шесть

1)- Прочитайте слова. Что обозначает слово шест?

— Что обозначает слово шесть? (анимация)

2)- Сравните слова шест и шесть по числу букв.

— Что можете сказать о числе звуков в данных словах?

— Как вы это объясните?

— Одинаково ли произносится звук [т] в первом и втором словах?

— Какая буква показывает, что согласный тво втором слове надо произносить мягко?

— В какой позиции мягкий знак обозначает мягкость согласного? Подчеркните (ь) и букву, мягкость которой он обозначает.

— Какую важную роль он выполняет?

— Вернемся к словам из сказки. Какие слова еще были?

Слайд 14 (анимация)

пал?то, тен?

— Какой мягкий согласный звук вы слышите в слове пальто? Как мы обозначим мягкость согласного звука на письме?

Аналогично — тень

— Какой вывод можно сделать?

А теперь по нашему помощнику диску послушаем правила и проверим, правильно ли вывод мы сделали.

Слайд 15

Обобщим наши знания о мягких согласных

— Каким образом обозначается мягкость согласных в русском языке?

Слайд 16

— Шест — это длинная палка.

-Шесть — это цифра и число.

— В слове шест на одну букву меньше.

— Количество звуков в данных словах одинаковое.

— Буква ь звука не обозначает.

-В первом слове звук [т] звучит твердо, во втором — мягко.

— Мягкий знак показывает, что согласный m во втором слове надо произносить мягко.

-Мягкий знак обозначает мягкость согласного, если находится после него.

-Может менять лексическое значение слова.

Пальто, тень.

— [л’]

— ь

-Мягкость согласного звука на конце и в середине слова перед другими согласными обозначается (ь).

— Да.

— Мягкость согласных звуков обозначается на письме гласными

е, ё, ю, я, ииь.

6. Первичное закрепление с проговариванием во внешней речи.

Физкультминутка

Учитель читает стихотворение четко и неторопливо, проговаривая каждое слово. Дети, услышав слово с мягким знаком на конце, должны присесть, хлопнув в ладоши над головой, и встать. -I

Мягкий знак, мягкий знак

Без него нельзя никак

Без него не написать

Тридцать, двадцать, десять, пять.

Вместо шесть получим- шест,

Вместо есть получим — ест

Станут пенками пеньки

Уголками угольки,

Банька в банку превратится,

Вот что может получиться

Если будем забывать

Мягкий знак в словах писать

—Какой ваш следующий шаг на уроке?

Отгадайте загадки, запишите красиво отгадки.

Учащиеся по цепочке записываю отгадки на доске с комментированием.

Одну меня не съешь никогда,

А без меня – невкусна еда. (Соль)

Спит или купается, все не разувается.

День и ночь на ножках красные сапожки. (Гусь

У двух матерей

По пять сыновей.

Одно имя всем. (Пальцы)

Проверка с доски

— На какие две группы можно разделить слова?

Работа устно фронтально.

— Научиться применять новый эталон.

Учащиеся отгадывают загадки, записывают отгадки в тетради и на доске, объясняют написание с опорой на эталон.

— По количеству слогов, по вопросам кто? что? по местонахождению Ь в слове.

7.Самостоятельная работа с самопроверкой по эталону.

— Как убедиться, что вы хорошо поняли новое знание?

Слайд 17.

карась, яблонька, апрель, лошадь, альбом, пальцы.

— Распределите слова на группы в зависимости от местонахождения Ь и запишите их в два столбика.

Поверка.Слайд 18

(На слайде слова преобразуются в 2 столбика).

— Какое место занимает Ь в словах первого столбика?

— Какова роль Ь в этом случае?

— Какое место занимает Ь в словах второго столбика?

— Какой из двух согласных произносится мягко?

— Какова роль Ь в этом случае?

— Какой вывод можем сделать?

— У кого есть ошибки? В чем они?

— Сделайте вывод.

-Нужно выполнить самостоятельную работу.

карась яблонька

апрель альбом

лошадь пальцы

-Стоит в конце слова после согласной.

— Показывает, что согласный звук перед ним произносится мягко.

— Стоит в середине слова между двумя согласными.

— Согласный, который стоит перед Ь.

— Ь, находящийся между двумя согласными, показывает, что стоящий перед ним согласный произносится мягко.

— Мягкий знак в конце слова после согласной буквы и в середине слова между двумя согласными, показывает, что стоящий перед ним согласный звук, произносится мягко. Это орфограмма.

Учащиеся называют свои ошибки.

— Нам надо потренироваться в написании слов с мягким знаком.

8. Включение в систему знаний.

Запись предложения под диктовку на доске.

Как на тоненький ледок выпал беленький снежок. (Из народной песни.)

Назовите мягкие согласные. Как обозначена их мягкость?

В каких словах есть орфограмма-буква – ь для обозначения мягкости согласных. Где она находится?

— В каком слове все согласные звуки мягкие?

Диктант «Плюс-минус» (выполняют учащиеся в таблице)

Слайд 19

Послушайте задание в стихах

«Плюс поставь, когда в словах

Ты напишешь мягкий знак.

Если в слове нет его,

«Минус» напиши в ответ.

А теперь выполните его.

День, динь, сон, тень,

Сыр, сок, лось, лень,

Нос, нёс, рыть, ныть,

Кон, конь, шум, шить.

Слайд 20

Самопроверка, сверка с образцом, самооценка.

— У кого нет ошибок? Сделайте вывод.

беленький

— Мы хорошо усвоили новую тему.

9. Рефлексия учебной деятельности.

— Какое затруднение было на уроке?

Слайд 21

— Мы с ним справились?

— Оцените свою работу на уроке. Выберите высказывание и нарисуйте Смайлика:

Слайд 22

ПОНЯЛ, МОГУ ОБЪЯСНИТЬ ДРУГИМ

ПОНЯЛ, НО НУЖЕН ТРЕНИНГ

НУЖНА КОНСУЛЬТАЦИЯСлайд 23

Домашнее задание.

1. стр. 125 правило; упр. 206

— Не знали о каком слове шла речь (шест- шесть).

— Не знали, как обозначить мягкость согласного звука на письме в конце слова и в середине слова перед согласной буквой.

— Не могли обосновать свою запись.

— Да!

Неврологические мягкие признаки у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности

Indian J Psychiatry. 2012 апрель-июнь; 54 (2): 159–165.

VC Patankar

Департамент психиатрии, Национальный медицинский колледж Топивала и BYL Nair, Благотворительная больница, Dr. AL Nair Road, Центральный Мумбаи, Мумбаи, Махараштра, Индия

JP Sangle

Департамент психиатрии Национального медицинского колледжа Топивала и BYL Nair, Благотворительная больница, Dr. AL Nair Road, Mumbai Central, Mumbai, Maharashtra, India

Henal R.Shah

Департамент психиатрии, Национальный медицинский колледж Топивала и BYL Nair, Благотворительная больница, Dr. AL Nair Road, Mumbai Central, Mumbai, Maharashtra, India

M. Dave

Департамент психиатрии, Национальный медицинский колледж Topiwala и BYL Nair , Благотворительная больница, д-р А.Л. Наир-роуд, Центральный Мумбаи, Мумбаи, Махараштра, Индия

RM Kamath

Департамент психиатрии, Национальный медицинский колледж Топивала и BYL Nair, Благотворительная больница, д-р.AL Nair Road, Mumbai Central, Mumbai, Maharashtra, India

Департамент психиатрии, Национальный медицинский колледж Топивала и BYL Nair, Благотворительная больница, Dr. AL Nair Road, Mumbai Central, Mumbai, Maharashtra, India

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Контекст:

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — распространенное нарушение психического развития с широкими последствиями. Поскольку это этиологически связано с задержкой созревания, неврологические мягкие признаки (NSS) могут быть инструментом для оценки этого. Более того, корреляция NSS с тяжестью и типом СДВГ и наличием специфической неспособности к обучению (SLD) дала бы дополнительное понимание этого.

Цели:

Изучить неврологические мягкие признаки и факторы риска (тип, способ родоразрешения и основные этапы) у детей с СДВГ и сопоставить NSS с типом и тяжестью СДВГ и с сопутствующей специфической неспособностью к обучению.

Настройки и дизайн:

Исследование проводилось на базе службы по уходу за детьми городской больницы с высшим образованием. Это было кросс-секционное исследование с одним интервью.

Материалы и методы:

52 последовательных ребенка с диагнозом СДВГ были оценены на наличие неврологических мягких симптомов с использованием Пересмотренной шкалы мягких признаков физического и неврологического обследования (PANESS).СДВГ был оценен родителями с использованием родительской рейтинговой шкалы СДВГ.

Статистический анализ:

Данные были проанализированы с использованием критерия хи-квадрат и корреляционного анализа Пирсона.

Результаты и выводы:

Мягкие неврологические признаки присутствуют у 84% детей. Они в равной степени присутствуют как при невнимательно-гиперактивном, так и при импульсивно-гиперактивном типах СДВГ. Присутствие неврологических мягких признаков при СДВГ не зависит от наличия сопутствующих заболеваний SLD.Дисритмии и переполнение походкой обычно наблюдались при импульсивно-гиперактивном типе, а более серьезная тяжесть СДВГ связана с большим количеством ошибок.

Ключевые слова: Синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тип неврологических мягких признаков и тяжесть мягких признаков, факторы, влияющие на неврологические мягкие признаки

ВВЕДЕНИЕ

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) считается наиболее распространенным поведенческим расстройством у детей. , затрагивая около 5.2% населения школьного возраста во всем мире. [1] СДВГ может влиять на определенные области мозга, которые позволяют решать проблемы, планировать наперед, понимать действия других и управлять импульсами. [2,3] СДВГ — это расстройство нервного развития, характеризующееся невнимательностью, гиперактивностью / импульсивностью или сочетанием некоторых симптомов. из которых должны присутствовать в возрасте до 7 лет, и нарушение должно наблюдаться как минимум в двух условиях. У мальчиков он встречается в два-четыре раза чаще. Невнимательность, вероятно, отражает проблемы с исполнительными функциями памяти.[4,5] Однако задержка в развитии (на 3 года), особенно лобной и теменной коры, считается ответственной за способность контролировать и фокусировать мышление. Напротив, у пациентов с СДВГ двигательная кора созревала быстрее, чем обычно, что позволяет предположить, что для суетливости или гиперактивности, характерных для СДВГ, может потребоваться как более медленное развитие поведенческого контроля, так и продвинутое двигательное развитие. [6]

Отставание в контроле импульсов (примерно на 3-5 лет по сравнению с нормальными детьми), поскольку считается, что тормозящие нарушения связаны с произвольным или исполнительным торможением доминантных реакций, а не с импульсивностью, которую можно контролировать с большей мотивацией.[7] Растущее количество доказательств также показывает, что эти ингибирующие дефициты не являются функцией других психических расстройств, которые могут частично совпадать с СДВГ. [8] Что касается этиологии, все больше приходит к выводу, что это заболевание имеет нейробиологическую подоплеку. Было обнаружено общее уменьшение объема мозга с основными чертами СДВГ, такими как невнимательность, гиперактивность и импульсивность, отражающие дисфункцию лобных долей, но также были затронуты другие области мозга, особенно мозжечок. [8,9]

Неврологические мягкие признаки (NSS) ненормативное выполнение неврологического обследования двигательных и сенсорных функций при отсутствии очагового поражения.Это плохая координация, скорость или точность движений конечностей или осей, в том числе те, которые необходимы для сохранения равновесия, аритмии и перенапряжения часто обнаруживаются при клиническом обследовании маленьких детей. [10] Они изучаются с точки зрения синхронизированных и несвоевременных двигательных движений. Самыми надежными из синхронизированных двигательных движений являются «скорость движений» и «аритмии» в указанном порядке. [8,10,11] Из отдельных мягких признаков синкинезии (переполнение движением; 40%) и зеркальные движения (30%) имеют наибольшую заболеваемость в более молодом возрасте.Движения переполнения — это те, которые отражаются в других частях тела (например, конечностях, голове) и происходят в то же время, что и в части (ах), предназначенных для выполнения движения. Они считаются нормальными в развитии у маленьких детей (до 6 лет), у которых они сохраняются в течение долгого времени, когда корковые тормозные функции не могут развиваться, чтобы остановить излучение моторных импульсов на части тела, отличные от целевой части тела. Они являются индикаторами отсроченного развития моторного торможения. [8,9,11] Дисритмия — это нарушение нормальной в остальном модели движений; это можно рассматривать как неправильный ритм или выбор времени движения.Они и замедленная скорость движения связаны с функциональным дефицитом мозжечка и базальных ганглиев [12]. NSS у молодых людей были связаны с рядом нейропсихиатрических и поведенческих расстройств, таких как психоз, обсессивно-компульсивное расстройство, а также с условиями атипичного развития, такими как аутизм и нарушение обучаемости и СДВГ. [13–15] не удалось найти индийских исследований по этому вопросу. Таким образом, исследование было запланировано с целью изучения неврологических мягких признаков и факторов риска (тип, способ родоразрешения и основные этапы) у детей с СДВГ и корреляции мягких симптомов с типом и тяжестью СДВГ, а также с сопутствующими заболеваниями. специфическая неспособность к обучению.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Школьная служба психиатрической помощи и центр по обучению лиц с ограниченными возможностями в третичном образовательном учреждении Муниципальная больница была местом исследования. Разрешение было получено от институционального наблюдательного совета. Поперечное интервью было проведено с 52 последовательными детьми с диагнозом СДВГ для оценки тяжести СДВГ и мягких неврологических симптомов. Критериями включения были дети от 6 до 16 лет, которым психиатр поставил диагноз СДВГ на основании критериев DSM IV.Дети с умственной отсталостью, судорожными припадками и другими физическими недугами с явной невропатологией были исключены. Все дети с диагнозом СДВГ и отвечающие вышеуказанным критериям были опрошены после получения должного информированного согласия родителей и согласия детей.

Оценки

Полуструктурированная проформа содержала демографические данные, образовательный и социально-экономический статус, семейный анамнез, историю рождения и развития. Детей оценивали с помощью родительской рейтинговой шкалы СДВГ и обследовали на неврологические мягкие признаки с помощью PANESS (физическое и неврологическое обследование на мягкие признаки).Шкала оценки родителей СДВГ — это шкала, используемая для оценки степени тяжести СДВГ у детей. Первоначально он был разработан Г. П. Дюполом и может использоваться родителями и учителями. Альфа Кронбаха для общего балла составляет 0,94, невнимательности-гиперактивности 0,93 и импульсивной гиперактивности 0,90. Надежность повторного тестирования для общего балла составляет 0,94. Он состоит из 14 пунктов, которые оцениваются по шкале Лайкерта от 0 (совсем нет) до 3 (очень много). У него есть два субфактора: импульсивно-гиперактивный и невнимательно-гиперактивный.Общий балл варьируется от 0 до 42. Для определения степени тяжести менее 14 баллов были обозначены как легкие, а более 28 — как тяжелые, а баллы между двумя баллами — как умеренные.

PANESS — это пересмотренное физическое и неврологическое обследование по шкале мягких знаков Марты Денкла. Он используется для физических и неврологических мягких признаков. Его можно использовать детям и подросткам. Это наблюдательная шкала, включающая 21 вопрос, охватывающий походку, стойку, латеральность, качество быстрых движений, оценку имперсистентности, оценку непроизвольных движений, оценку скорости повторяющихся движений и оценку последовательной скорости движения, оценку асимметричного движения.Он оценивает с точки зрения латеральности, синхронизированных и неконтролируемых двигательных движений. Было обнаружено, что он имеет адекватную надежность повторного тестирования, надежность между экспертами и внутреннюю согласованность. PANESS особенно полезен для оценки скорости моторики у детей, поскольку он краток, сводит к минимуму потребность в оборудовании, предоставляет данные с разбивкой по сторонам и применим к детям в возрасте от 5 лет [16].

Подсчет баллов

Для задач на походку экзаменатор подсчитывал количество ошибок в выборке из 10 шагов и записывал наличие переполнения стопы руками (т.е. разгибание руки в запястье при ходьбе на пятке). Для задач на равновесие регистрировалось количество прыжков (максимум 50) и секунд стоя (максимум 30 на каждую ногу). Для повторяющихся синхронизированных движений время выполнения 20 движений регистрировалось с помощью секундомера, а также наличие переполнения (проксимальные, орально-лицевые и зеркальные движения) и аритмии. Дисритмия регистрировалась и во время прыжков. Для задачи на двигательную настойчивость регистрировалось время, в течение которого ребенок мог держать глаза закрытыми (максимум 20 с для каждой стойки).Экзаменатор также записал любые аномальные движения (например, хореиформные движения и тремор конечностей), обнаруженные во время обследования. Время для повторяющихся и шаблонных движений было преобразовано в z-баллы на основе опубликованных нормативных данных. Для измерения походки, равновесия, моторной настойчивости, переполнения, аритмии и имперсистентности были даны порядковые баллы (0, 1 и 2), причем более высокие баллы указывали на увеличение аномальной работоспособности. Порядковые баллы суммировались по правой и левой сторонам тела по всем параметрам, чтобы получить сводные баллы по следующим категориям: (1) Походки — баллы ошибок для пятки, носка, боковых сторон стоп и тандемных походок; (2) Баланс — оценка ошибок для прыжков одной ногой и стоек; (3) Скорость повторяющихся синхронизированных движений — суммировались z-баллы; и (4) скорость шаблонных синхронизированных движений — z-баллы суммировались, (5) Дисритмия — синхронизированных движений; (6) Переполнение — походка и движения на время.Для тех тестов, для которых не определены стандартные баллы, наличие мягкого признака в возрасте старше 7 лет считалось ненормальным. [14,16]

Статистический анализ

Данные были объединены и проанализированы с использованием SPSS версии 16. Где применимо, применялся критерий хи-квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Изучено по трем частям

I. Демография

II. Факторы риска

III. Неврологические мягкие признаки

Демографические данные

Средний возраст детей был 10 лет.23 + / _ 2,45 и диапазон 6-15 лет. Большинство детей в нашем исследовании были мальчиками (84%) и из нуклеарной семьи (75%). Также 50% из них были из среднего, 48,1% из высшего и только 1,9% из низшего класса (по модифицированной шкале Куппусвами) [17]. Однако это может быть отражением использования услуг средним и высшим классом. Также большинство из них попали в категорию умеренного (51,9%) и тяжелого (46,2%) типов СДВГ, остальные 1,9% были легкими. Точно так же 65,4% имели только СДВГ и 34,6% имели СДВГ с сопутствующей специфической неспособностью к обучению.Ни у одного из субъектов не было серьезного психиатрического или медицинского анамнеза. У троих был СДВГ у родственников первой или второй степени родства, у одной матери было биполярное заболевание, а у другой — гипотиреоз.

Оценка факторов риска

Преждевременные роды

Большинство (90,4%) детей с СДВГ родились доношенными.

Тип родоразрешения

У 67,3% роды были нормальными, а у других — разрез, щипцы или вакуум-экстракция.

Распределение этапов развития

71% детей с СДВГ из нашего исследования имели задержку в развитии; из них у 23% обнаружена задержка в моторике, у 33% — в речи и у 15% — в развитии социальных навыков.

Неврологические мягкие признаки

Изучены с учетом следующих факторов.

1. Коморбидная специфическая неспособность к обучению

2. Распределение NSS

3. Возраст

4. Тип СДВГ и Soft Signs

   • Неограниченные движения двигателя

   • Время движения двигателя43
   • Тяжесть СДВГ по сравнению с мягкими признаками

     • Неопределенные двигательные движения

     • Синхронизированные двигательные движения

Сопутствующие заболевания, специфические для обучаемости

Мягкие признаки не различались между двумя группами: дети с СДВГ и дети с СДВГ и специфическая неспособность к обучению.Следовательно, дальнейший анализ проводился как единая группа.

Распределение NSS

В целом 84% детей из нашего исследования имели NSS, из которых 87% имели мягкие признаки несвоевременных движений, а 82% — вовремя. В дальнейшем при синхронизированных движениях 85% показали мягкие признаки повторяющихся движений и 80% — шаблонных движений. Большинство несвоевременных движений наблюдались при походке и балансе (100%), переполненных движениях походкой (93%), непроизвольных движениях (88%), имперсистентных движениях (67%). При хронометрировании они наблюдались при нарушении ритма (96%). ) и переполнение (повторяющиеся — 87% и узорчатые — 80%) и Скорость движений (повторяющиеся — 72% и патентованные — 63%).

Возраст

В нашем исследовании 84% детей имели NSS. У детей с обоими типами СДВГ NSS имел значительную статистическую корреляцию с возрастом. С возрастом тяжесть симптомов уменьшалась.

Тип СДВГ в сравнении с мягкими знаками

При нерегулярных движениях большинство этих ошибок были статистически значимыми при обоих типах СДВГ [].

Таблица 1

Сравнение между типом СДВГ и несвязанными мягкими признаками непараметрических корреляций между суммой невнимательной гиперактивности PR и суммой импульсивной гиперактивности PR по сравнению с различными компонентами PANESS в диагностированном ADHD

Теперь, прежде чем перейти к синхронизированным двигательным движениям, это Стоит сказать, что шесть из детей с СДВГ, которым было 7 лет или меньше, чей результат по рейтинговой шкале СДВГ для родителей был выше 35 (т.е. тяжелая) не могли выполнять синхронизированные двигательные движения по шкале PANESS из-за гиперактивности. Следовательно, данные по шести из них недоступны.

Для импульсивного гиперактивного типа мягкие признаки были наиболее значимыми, для синхронизированных движений были ошибки аритмии []. В целом, временными и бессрочными NSS, которые статистически значимы как при импульсивном, так и при невнимательном типе СДВГ, были ошибка походки и равновесия, ошибка дисритмии, оценка имперсистентности, оценка непроизвольных движений и полное переполнение походкой.NSS, статистически наблюдаемые только при невнимательном гиперактивном типе СДВГ, представляют собой переполнение повторяющимися движениями (вправо-влево, а также избыточные для возраста) и общие ошибки переполнения.

Таблица 2

Сравнение между типом СДВГ и синхронизированными мягкими признаками Непараметрические корреляции между суммой невнимательной гиперактивности PR и суммой импульсивной гиперактивности PR по сравнению с различными компонентами PANESS в диагностированном ADHD

Тяжесть Adhd и мягкие признаки

Большинство статистически значимых различий между умеренным и тяжелым типами СДВГ были обнаружены несвоевременные двигательные движения (походка и равновесие, непроизвольные движения) [].

Таблица 3

Сравнение тяжести СДВГ и несвязанных мягких признаков Непараметрические корреляции между тяжестью СДВГ и различными компонентами ПАНЕСА в диагностированном СДВГ

При синхронизированных движениях тяжелая форма СДВГ имела значительные ошибки при переполнении с шаблонными и синхронизированными движениями и повторяющимися скорость передвижения. [] В целом, NSS увеличивается с увеличением степени тяжести СДВГ.

Таблица 4

Сравнение между тяжестью СДВГ и синхронизированными мягкими признаками непараметрические корреляции между тяжестью СДВГ и различными компонентами ПАНЕСА в диагностированном СДВГ

ОБСУЖДЕНИЕ

Демография

Известно, что СДВГ чаще встречается у мужчин.[18,19] Увеличение распространенности более высокого социально-экономического статуса и сопутствующих заболеваний дислексии может свидетельствовать об использовании наших услуг состоятельными родителями, посещающими наш центр, который является сертифицирующим органом для конкретных нарушений обучения. В литературе сообщается о широко варьирующем перекрытии от 10% до 92% между СДВГ и специфической неспособностью к обучению [20,21], тогда как от 19% до 26% детей с СДВГ, вероятно, будут иметь какой-либо один тип нарушения обучаемости .[9] Ядерные семьи также становятся нормой в Мумбаи. Семейный анамнез СДВГ, злоупотребления психоактивными веществами и расстройства личности обычно наблюдается у детей с СДВГ.

Оценка факторов риска

Недоношенность

Исследования сообщили о более высокой степени недоношенности у детей с СДВГ. [20,22] Однако мы этого не наблюдали.

Тип родоразрешения

Почти треть наших детей перенесли роды с помощью секции, вакуума или щипцов. Известно, что кесарево сечение является фактором риска развития СДВГ [23]

Milestones

Задержка основных этапов согласуется с более ранними исследованиями, в которых заболеваемость двигателем составляла 52%; 33-35% на развитие языка и 15.4% задержали социальные этапы. [9] Фактически, задержка речи с невниманием и мягкими признаками, как известно, являются ранними предикторами СДВГ. [24]

Неврологические мягкие признаки

С сопутствующей специфической неспособностью к обучению

Когда СДВГ и СДВГ встречаются одновременно, было замечено, что мягкие признаки больше связаны с СДВГ, чем со специфической неспособностью к обучению. Это согласуется с другими исследованиями, в которых двигательные признаки были больше у пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой или лицами со специфической неспособностью к обучению.[11]

Распределение NSS

Известно, что NSS способны различать доклинические и клинические группы детей. Дети с гиперактивностью имели значительно более высокие показатели переполняющих движений по сравнению с другими детьми с поведенческими проблемами [25]. Также было обнаружено, что у детей с СДВГ было больше мягких признаков, связанных с моторной координацией и движениями переполнения мотора, по сравнению с детьми контрольной группы, включая детей с чисто специфической неспособностью к обучению.Было обнаружено, что дети с такими проблемами, как гиперактивность, импульсивность, трудности с чтением или неуспеваемость в школе, значительно различаются по мягким знакам [11]. Известно, что движения переполнения чаще возникают у детей с СДВГ и отражают незрелость корковых функций. Движения переполнения являются индикаторами замедленного развития моторного торможения. [8,11] Дефицит корковых тормозных функций является кардинальным нейрофизиологическим признаком СДВГ. [26] Дети с гиперактивностью имели значительно более высокие показатели переполняющих движений по сравнению с другими детьми с поведенческими проблемами.[25] Дисритмические движения связаны с функциональным дефицитом мозжечка и базальных ганглиев. [12] Моторные навыки, проявляющиеся в скорости, ритме и отсутствии переполнения, отличают гиперактивных мальчиков с ограниченными возможностями обучения от контрольной группы [27]. Фактически, скорость, ритм и переполнение могут помочь в классификации 89% мальчиков как мальчиков с «гиперактивным» по сравнению с «нормальным» поведением. [27] Скорость движения, переполнение синхронизированными движениями, асимметрия ошибок, аритмия (качество движения) и переполнение походкой считаются важными факторами в дифференциации СДВГ с ЛД или без него от их неинвалидных аналогов.[11] Таким образом, у детей с СДВГ влияет на качество и скорость движения.

Возраст

Возраст, в котором ожидается отсутствие NSS или наличие патологии, не установлен, но исследования показывают, что к 7 годам многие навыки, оцениваемые PANESS, достигли «взрослого» уровня у типично развивающихся детей [28]. ] Если они присутствуют сверх того, они указывают на задержку нервного созревания. Однако в разных исследованиях есть разные мнения по этому поводу. Мы решили пойти к этому возрасту (7 лет) для нескольких бессрочных движений, нормы которых недоступны.В нашем исследовании 84% детей имели NSS. Таким образом, наблюдалась высокая частота задержки созревания. Об этой задержке сообщалось во многих более ранних исследованиях. [14,25,29,30] Также сообщалось о снижении частоты мягких симптомов с возрастом [31]. Считается, что это уменьшение с возрастом связано с интеграцией процессов более высокого порядка, таких как внимание, с нейромоторным тормозным механизмом более низкого уровня. [32]

Тип СДВГ

Очень мало исследований посвящено этому аспекту СДВГ.В исследовании дети с невнимательным типом СДВГ имели значительно более слабые мелкие моторные навыки, в то время как дети с комбинированным СДВГ испытывали значительно большие проблемы с крупной моторикой [23]. Ошибки несвоевременного движения присутствовали в обоих типах. Это согласуется с данными других исследований [24]. У импульсивных детей чаще наблюдались аритмии, которые указывают на патологию мозжечка. Подтип невнимательности имел значительное переполнение, что больше указывает на замедленное моторное торможение.

Степень тяжести СДВГ

Мы не смогли найти исследований, посвященных изучению тяжести СДВГ и мягких признаков. Значительные баллы видны больше, когда тяжесть СДВГ выше. Возникают как синхронизированные, так и несвязанные ошибки. Это, вероятно, отражает увеличение факторов риска, предрасполагающих к СДВГ, а, следовательно, и мягких симптомов. По сравнению с нормальными, дети с СДВГ значительно различаются по мягким признакам, и существует определенная корреляция НСС с нарушениями развития нервной системы, такими как СДВГ.[24,28,29]

ВЫВОДЫ

Неврологические мягкие признаки

• Присутствуют во всех возрастных группах с СДВГ и с возрастом уменьшаются.

• Дисритмии и переливы были максимальными.

• Независимо от наличия коморбидных SLD.

• Практически одинаково присутствует как на синхронизированных, так и не синхронизированных движениях.

Ограничения

1. Настоящее исследование было ограничено относительно небольшим размером выборки, что не позволяло проводить сравнения по полу и возрасту детей.

2. Нормативные данные для PANESS не относились к индийским детям.

Последствия

Оценка требовала минимального обучения и не требовала ни времени, ни труда. Кроме секундомера, никакого дополнительного оборудования не требуется. Таким образом, с практической точки зрения оценка мягких признаков с его помощью выполняется быстро и легко. Однако то, как мы будем интерпретировать оценки в клинических условиях, все еще остается областью для дальнейших исследований.

Может ли тяжесть неврологических мягких признаков при СДВГ предсказать будущие проблемы с мелкой моторикой в ​​индийских условиях — это также вопрос для дальнейших исследований.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлен.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Саркома мягких тканей: симптомы, причины, диагностика, лечение

Саркомы мягких тканей — это группа видов рака, которые растут в таких частях вашего тела, как мышцы, кости, глубокие слои кожи или толстый. Они также могут образовываться на кровеносных сосудах, нервах или соединительных тканях, которые поддерживают органы и другие виды тканей.

Саркомы мягких тканей встречаются редко. На их долю приходится менее 1% всех случаев рака. Но существуют десятки различных типов, и они могут встречаться у детей и взрослых.

Около 13 000 человек ежегодно диагностируется один из этих видов рака.

Причины

Врачи не знают, почему возникают эти типы рака, но некоторые вещи могут повысить ваши шансы на их наличие:

Семейная история определенных заболеваний , которые вы можете унаследовать от своих родителей.К ним относятся нейрофиброматоз и синдром Гарднера, которые вызывают рост опухолей в частях вашего тела.

Определенные химические вещества , например мышьяк, винилхлорид или диоксин.

Облучение , в том числе при лечении других онкологических заболеваний.

Симптомы

Наиболее частым признаком саркомы мягких тканей является безболезненное образование или образование. Но некоторые могут быть незаметны, пока не станут достаточно большими, чтобы давить на близлежащие мышцы или нервы.

Приблизительно каждая пятая саркома мягких тканей возникает в области живота. Вы, вероятно, не узнаете, что у вас есть один, пока он не вызовет другие проблемы, такие как боль в животе, кровотечение или закупорка кишечника. Врач может обнаружить саркому в ваших легких или груди только после того, как вы почувствуете боль в груди или затрудненное дыхание.

Примерно в 10% случаев саркома начинается на голове или шее. Самый распространенный тип саркомы мягких тканей у детей, называемый рабдомиосаркомой, чаще всего возникает в этих областях.

Вам следует обратиться к врачу, если:

• Вы заметили растущую шишку где-то на своем теле.
• У вас усиливается боль в животе.
• Ваш стул черный или кровавый.
• Вас рвет кровью.

Самые заметные уплотнения — не саркомы. Обычно это безобидный кластер жировых клеток, называемый липомой. Но если у вас есть тот, который больше 2 дюймов и растет или вызывает боль, обратитесь к врачу.

Диагноз

Если ваш врач считает, что у вас может быть саркома, вы, вероятно, получите:

Медицинский осмотр. Ваш врач внимательно осмотрит любые шишки или шишки.

Визуальные тесты. Сюда могут входить:

• Рентген
• Ультразвук. При этом используются звуковые волны, чтобы показать изображение вашего тела на мониторе. Обычно его используют, чтобы заглянуть внутрь живота.
• МРТ. При этом используются мощные магниты и радиоволны для получения подробных изображений внутренней части вашего тела. Обычно его используют для рук или ног.

Биопсия. Ваш врач возьмет образец новообразования и изучит его под микроскопом. В большинстве случаев это можно сделать с помощью иглы, но в некоторых случаях может потребоваться небольшая операция.

Если тесты покажут, что у вас рак, ваш врач использует результаты, чтобы определить стадию рака. Это число от I до IV, которое зависит от того, насколько оно велико и есть ли оно в других частях вашего тела.

Вопросы для врача

Вы можете спросить:

1. Как узнать, что это рак? Может быть что-то еще?
2. Какая у меня саркома мягких тканей?
3. Как далеко он распространился?
4. Какое лечение мне следует пройти и почему?
5. Насколько хорошо это лечение работает?
6. Какие побочные эффекты будут у меня, если я получу это лечение?
7. Есть ли другие способы лечения этого вида рака?
8. Кто будет отвечать за мое лечение?
9. Как часто они лечили этот вид рака?
10. Что мне нужно сделать, чтобы подготовиться к лечению?
11. Как это повлияет на меня, если у меня будет другое заболевание?
12. Какая поддержка доступна мне и моей семье?
13. Где я могу узнать больше о моем типе рака?

Лечение

Это будет зависеть от того, где находится рак и насколько далеко он распространился, но операция обычно является первым шагом.

Ваши врачи постараются удалить любые опухоли, не повредив здоровые ткани вокруг них.

Они могут удалить один или несколько ваших лимфатических узлов, чтобы проверить, дошла ли ваша саркома до них и распространилась ли на другие части вашего тела.

Если опухоль находится в одной из ваших рук или ног, ваши врачи могут попытаться заменить любую ткань, которую им придется удалить. Они могут использовать ткань из другой части вашего тела или искусственные имплантаты. В редких случаях вашим врачам может потребоваться удаление конечности.

Для некоторых людей операция может быть всем, что нужно, чтобы избавиться от рака. Но если саркома распространилась на другие части вашего тела, ваш врач также может порекомендовать химиотерапию, при которой используются сильнодействующие препараты для поражения раковых клеток по мере их роста. Вы можете получить эти лекарства через капельницу или принимать их в виде таблеток.

Если опухоль слишком сложно удалить полностью или вы слишком больны, чтобы делать операцию, врачи могут пропустить операцию и сразу перейти к лучевой терапии. Для уничтожения раковых клеток используются частицы высокой энергии или рентгеновские лучи.Ваш врач будет использовать так называемую внешнюю лучевую терапию, когда аппарат направляет это излучение на часть вашего тела. Вы можете получать его ежедневно в течение нескольких недель. В некоторых учреждениях проводят интраоперационную лучевую терапию, которую вы получаете во время операции после удаления опухоли, но до того, как хирург наложит вам обратно.

В других случаях можно использовать метод, называемый брахитерапией. Врачи вводят небольшие радиоактивные шарики в ту часть тела, где находится опухоль, а затем удаляют их через несколько дней.Возможно, вам придется остаться в больнице, пока гранулы внутри.

Ваши врачи также могут посоветовать лучевую терапию для уменьшения опухоли перед операцией по ее удалению. Или они могут порекомендовать его после операции, чтобы убить оставшиеся раковые клетки.

Химиотерапия и облучение могут повредить как раковые, так и нормальные клетки, что может вызвать некоторые побочные эффекты.

Химиотерапия и облучение могут вызвать тошноту, рвоту и усталость. Химиотерапия также может вызвать выпадение волос, потерю аппетита и появление язв во рту.

Радиация также может вызвать покраснение, шелушение или образование волдырей на коже в том месте, где были нацелены лучи. Если радиация поражает ваш живот или таз, это может вызвать диарею. Если он нацелен вам в голову или грудь, вам может быть больно глотать.

Как и любой другой вид рака, он может вернуться. Врачи называют это «рецидивирующей» саркомой мягких тканей. Ваше лечение рецидива будет зависеть от того, возвращается ли он в том же месте или проявляется в других частях вашего тела. Как и в первый раз, варианты могут включать в себя операцию, химиотерапию, лучевую терапию или брахитерапию.

Вы можете спросить своего врача, есть ли клинические испытания для вашего типа саркомы. Они проверяют новые способы лечения рака.

Чего ожидать

Чтобы противостоять раку, нужна команда. Перед началом лечения вы встретитесь с врачами, медсестрами и техниками, которые будут руководить вашим лечением. Они составят план, который они рекомендуют, и расскажут о возможных побочных эффектах. После этого вам будет предложено подписать формы, подтверждающие, что врачи рассказали вам о процедурах и что вы согласны с ними.

Ваши врачи сообщат вам, нужно ли вам прекратить прием определенных продуктов питания или занятия во время лечения. Обязательно сообщите им о любых лекарствах (даже тех, которые вы можете купить без рецепта) и добавках (включая витамины и «натуральные» продукты), которые вы принимаете регулярно.

Ваша терапия может на время лишить вас работы. Поговорите со своим руководителем о своем состоянии и о том, возможно, вам придется изменить свой график или обязанности во время лечения.Если ваш работодатель несправедливо обращается с вами из-за вашей болезни, это противозаконно.

Забота о себе

Выявление, что у вас саркома мягких тканей, может изменить некоторые вещи в вашей жизни. Хирургия и другие виды лечения могут изменить ваше отношение к себе и своему телу. Некоторые также могут повлиять на вашу сексуальную жизнь и способность иметь детей.

Рак может сказаться на вас умственно и эмоционально, а также физически. Все люди разные, но многие люди сталкиваются с чувствами страха, гнева, неуверенности и стресса.Эти чувства могут сказаться и на ваших близких. Если с этими чувствами трудно справиться, поговорите со своими врачами, консультантом, священником или друзьями.

Во время лечения старайтесь придерживаться здоровой диеты и как можно больше отдыхайте. Вы можете чувствовать слабость, поэтому спросите своих врачей о упражнениях, которые помогут вам сохранить энергию.

Получение поддержки

Многие люди знают, что значит столкнуться с раком, и существует множество групп поддержки, которые помогут вам справиться с проблемами, которые это вызывает.

Эти группы могут помочь вам поговорить о чувствах и проблемах, которыми вы, возможно, не захотите делиться с семьей или друзьями. Они также могут быть способом узнать больше о том, чего ожидать и как может измениться ваша жизнь.

Некоторые группы возглавляют профессионалы, ведущие дискуссии, в то время как другие возглавляют люди, которые проходят через то же самое, что и вы. Также существуют группы для членов семьи или опекунов. Ваши врачи, медсестры или консультант могут помочь вам найти группы, которые могут помочь.

Мягкость ткани — обзор

7.7 Измерение мягкости ткани

Люди тесно взаимодействуют с тканями, когда они покрывают свое тело одеждой или когда они соприкасаются с поверхностями, покрытыми текстилем, как в случае обивки. В любом случае между кожей и тканью существует непрерывное и динамическое взаимодействие. В зависимости от характера обмена между кожей и тканью возникают тактильные ощущения, которые могут восприниматься как приятные или неприятные. Мягкость — это только один аспект общего ощущения, которое обычно называют тканевой ручкой.Текстильный институт определяет тканевую ручку как «субъективную оценку текстильного материала, полученную на основе осязания» (Али и Бегум, 1994). Хотя оценка мягкости по-прежнему носит в основном субъективный характер, за последние 30 лет было проведено много исследований для разработки объективных критериев количественной оценки мягкости ткани. Однако по-прежнему возникают трудности с установлением корреляций между сенсорной оценкой человека (например, мягкостью и гладкостью) и количественными физическими свойствами (например, мягкостью и гладкостью).г. коэффициент трения, модуль упругости). До тех пор, пока не будет разработано идеальное решение, для измерения мягкости ткани по-прежнему будет использоваться комбинация субъективных и объективных измерений.

Для измерения мягкости текстиля можно использовать несколько процедур тестирования, выбор часто зависит от желаемого эффекта. Если, например, был применен пластификатор для обеспечения смазывающей способности стежка, то подходящим свойством для измерения будет трение. Если желаемая характеристика — высокая или громоздкая ручка, тогда будет проверена нагрузка и сжимаемость ткани.Однако в торговой точке для окончательной субъективной оценки используется только осязание покупателя. Считается, что эта оценка основана на сложной комбинации нескольких свойств, таких как растяжение, сдвиг и изгиб, сжимаемость, восстановление складок, драпирование и поверхностное трение (Mooney, 2003).

Количественных методов измерения мягкости много. Простой метод оценки мягкости ткани основан на «кольцевом методе», при котором постоянно измеряется сила, необходимая для протягивания ткани через круглое отверстие (Pan and Yen, 1992; Grover et al., 1993). Метод салазок основан на измерении трения ткани о ткань. Тест, который можно настроить с помощью универсального тестера, измеряет статическую и динамическую силу трения при постоянном весе (Mooney, 2003). Другой традиционный метод оценки мягкости основан на измерении длины изгиба. На способность ткани изгибаться под определенным углом под собственным весом влияет внутреннее трение между составляющими волокнами и пряжей, и это простейшая мера драпировки ткани (Ramhulam et al., 1993; Barndt et al., 1991).

Было сделано несколько попыток объективной характеристики мягкости ткани. Большинство работ, проведенных в течение 1980-х годов, было основано на корреляции субъективных ощущений с физическими свойствами, такими как свойства растяжения, сдвига и изгиба (Elder et al., 1984; Subramaniam and Sirakumar, 1988; Gosberg, 1977; Ellis and Garnsworthy, 1980). ), а также сжимаемость (Elder et al., 1984). Более поздние исследования, опубликованные Ajayi (1992) и Ajayi and Elder (1997), показали, что гладкость поверхности также является важным критерием при оценке мягкости.

Одной из наиболее успешных и научных систем, которые будут разработаны на основе вышеупомянутого понимания, является подход к разработке нового набора инструментов для определения характеристик всей ткани руки. KES-F и FAST — две такие хорошо известные системы. KES — это сложная измерительная система, разработанная Мацудайрой и др. (1985) в Японии в 1970-е годы, в котором учитываются все аспекты измерения ручки. Система состоит из четырех инструментов, которые оценивают до 16 физических параметров ткани.В течение нескольких десятилетий он широко использовался для исследования и разработки тканей.

Измерительная система FAST, разработанная CSIRO в Австралии в конце 1980-х, является относительно простой и менее дорогой системой, предназначенной в основном для оценки приспособляемости тканей. Три инструмента, которые измеряют сжатие, изгиб, растяжение и стабильность размеров, дают полезную информацию о тканевой ручке (Minazio, 1995).

Несмотря на высокую точность измерений, системы KES и FAST основаны на очень дорогих и специализированных приборах, и их результаты также довольно сложно интерпретировать.За последние несколько лет было предпринято несколько попыток найти более простые альтернативы, которые могут дать аналогичные результаты с существующими инструментами. Обычные тестеры на растяжение, такие как Instron, можно использовать для измерения большинства свойств, которые проверяются системами KES-F и FAST, если они используются при низких настройках напряжения. Bereck et al. (1993) сравнил результаты KES-F и результаты субъективной оценки с результатами обычного прибора для испытания на растяжение и прибора для испытания на изгиб и пришел к выводу, что всего четыре обычных параметра растяжения могут дать очень высокую корреляцию с KES и субъективной оценкой.Эти параметры включают измеренное усилие при растяжении 6,6% и гистерезис при растяжении 5% в направлениях утка и смещения. Было обнаружено, что результаты испытаний в направлении утка и смещения лучше предсказывают, чем результаты в направлении основы. Гистерезис при 75% максимального растяжения дает хорошее представление о поведении ткани при растяжении / расслаблении.

Из многих параметров, проверенных для оценки ручки или мягкости, наиболее точной оценкой качества ткани являются гистерезис сдвига и изгиба.Гистерезис сдвига оказался особенно хорошим количественным показателем мягкости ткани (Schindler and Hauser, 2004). Метод Вупперталя основан на измерении одного параметра ткани — гистерезиса деформации. В этом методе простая многомерная деформация ткани использовалась для точной объективной оценки мягкости ткани (Bereck et al., 1997).

По мере того, как исследования в этой области продолжаются, для оценки мягкости ткани разрабатываются сложные системы, включающие датчики для определения деформации ткани.В новом подходе Kim et al. (2005) предлагают использовать геометрическую шероховатость поверхности ткани и профиль поверхности волокон в камвольных тканях для прогнозирования мягкости ткани. В их исследовании геометрическая шероховатость ткани была получена из среднего отклонения толщины ткани, в то время как профиль поверхности волокна был определен количественно с использованием системы анализа изображений и длины совокупности волокон.

Расширяя исследования в биологической области, Shao et al. (2009) сконструировали искусственный кончик пальца, имеющий вязкоупругую сердцевину, кожу и шероховатость поверхности отпечатка пальца, чтобы имитировать структуру, форму, мягкость и фрикционные свойства настоящего кончика пальца. Были протестированы и проанализированы механические (в том числе фрикционные) свойства различных искусственных пальцев. Результаты показывают, что, когда мягкость многослойного искусственного кончика пальца приближается к мягкости настоящего кончика пальца, фрикционные свойства также аналогичны свойствам настоящего кончика пальца.Необходимые свойства для 2D-модели, имитирующей 3D-кончик пальца, находятся в стадии разработки. В другом исследовании, посвященном трибологии кожи, Дарден и Шварц (2009) попытались сопоставить субъективные тактильные дескрипторы с измеренными коэффициентами трения о кожу человека. Они пришли к выводу, что трение между тканью и кожей в значительной степени зависит от типа материала, а также от геометрии волокна, но влияние коэффициента трения на тактильность не может быть установлено.

3.2.1: Теория жестких и мягких кислот и оснований

Классификация

Кислоты и основания Льюиса можно разделить на твердые и мягкие.Кислоты и основания не являются строго твердыми или мягкими, поскольку многие ионы и соединения классифицируются как промежуточные. Категории основаны на трех факторах: (1) плотность заряда или отношение заряда к размеру (2) поляризуемость (3) ковалентная и ионная природа взаимодействий.

Жесткие кислоты / основания:

В целом, «твердые» кислоты и основания имеют высокую плотность заряда , не очень поляризуемы e и образуют связывающие взаимодействия, которые по природе более ионные .Эти атомы и ионы имеют тенденцию иметь высокий заряд и / или малый радиус.

• Типичные твердые кислоты: ионы металлов с высокими положительными зарядами и меньшими ионными размерами обычно являются твердыми кислотами. Ионы ранних переходных металлов в 3-й серии обычно являются твердыми кислотами Льюиса.
• Типичные твердые основания : небольшие анионы и нейтральные молекулы; гетероатомы второго ряда периодической таблицы обычно твердые (N, O, F). Некоторые примеры твердых кислот и оснований включают: H ⁺ , O ^2-, OH ^—, F ^—, Fe ³⁺ и Al ³⁺ .Атомы кислорода всегда твердые, а атомы N обычно твердые.

Мягкие кислоты / основания:

В общем, «мягкие» кислоты или основания имеют низкую плотность заряда , более поляризуемы на и образуют связи, которые являются более ковалентными по природе. Эти атомы / ионы обычно имеют низкий заряд и / или большой радиус.

• Типичные мягкие кислоты : Переходные металлы с зарядом (+1) (например, Cu ⁺ ) или поздние 4d и 5d серии (например, Cd ²⁺ и Hg ²⁺ ): классифицируется как мягкий.Мягкие кислоты часто включают переходные металлы во втором и третьем ряду периодической таблицы, которые имеют заряд +1 или +2, а также поздние переходные металлы (особенно в сериях 4d и 5d) с заполненными или почти полностью заполненными d. орбиталей.
• Типичные мягкие основания: Более крупные анионы и нейтральные молекулы. Например, I ^– и S ^2– — это мягкие основания.

Промежуточные кислоты / основания:

Это кислоты и основания с промежуточным характером, между твердым и мягким.Например, катионы триметилборана, Fe ²⁺ и Pb ²⁺ являются промежуточными кислотами, а пиридин и анилин являются примерами промежуточных оснований.

Элемент может иметь различный твердый / мягкий характер в зависимости от степени окисления и от того, влияют ли на его поляризуемость окружающие атомы и связи. Наиболее ярким примером является водород, где H ⁺ — твердая кислота, а H ^— — мягкое основание. Ni ³⁺ (как в слоистом соединении NiOOH) — твердая кислота, а Ni ⁰ (как в Ni (CO) ₄ ) — мягкая кислота.Азот труден, когда он представляет собой аммин (-NH ₂ ), но азот в пиридине является пограничным из-за повышенной поляризуемости, придаваемой ароматическим кольцом. На рисунках ниже показаны жесткие / мягкие тенденции для кислот (слева) и оснований (справа) в периодической таблице. Для оснований основной разрыв между твердым и мягким слоем находится между 2-м рядом (N, O, F) и нижними рядами.

Like связывает с Like

Твердые кислоты сильнее взаимодействуют с твердыми основаниями, чем с мягкими, а мягкие кислоты сильнее взаимодействуют с мягкими основаниями, чем с твердыми.Таким образом, наиболее стабильными являются комплексы с твердым и мягким взаимодействиями. Эта тенденция проиллюстрирована в таблице ниже, которая показывает тенденцию изменения констант образования твердых и мягких кислот. Твердые кислоты связывают галогениды в порядке F ^— > Cl ^— > Br ^— > I ^— , тогда как мягкие кислоты следуют противоположной тенденции.

Самый мягкий ион металла в периодической таблице — Au ⁺ (водн.). Он образует стабильные комплексы с мягкими основаниями, такими как фосфины и CN ^—, но не с твердыми основаниями, такими как O ^2- или F ^—.{-}} \]

Эта реакция используется при добыче золота для отделения мелких хлопьев золота от больших объемов песка и других оксидов. Аналогичным образом Ag растворяется при окислении на воздухе в цианидных растворах. Затем драгоценные металлы выделяют из раствора с помощью химических восстановителей или гальваникой. Однако использование цианид-иона в больших количествах в горнодобывающей промышленности создает потенциально серьезную опасность для окружающей среды. В 2000 году разлив в Бая-Маре, Румыния, привел к самой серьезной экологической катастрофе в Европе со времен Чернобыля.Цианид, который является высокотоксичным, постепенно окисляется воздухом до менее токсичного цианатного (OCN ^— ) иона. В лабораторных условиях цианидные гальванические растворы обычно утилизируются с использованием отбеливателя для окисления CN ^— до OCN ^—, а металл извлекается в виде нерастворимой хлоридной соли.

Ион Au ³⁺ из-за своего более высокого положительного заряда является более твердой кислотой, чем Au ⁺ , и может образовывать комплексы с более твердыми основаниями, такими как H ₂ O и амины.В соответствии с принципом «подобное связывает подобное», соединение AuI (мягкое-мягкое) стабильно, но AuI ₃ (твердое-мягкое) неизвестно. Напротив, AuF никогда не выделяли, но AuF ₃ (твердый) является стабильным.

Упражнение \ (\ PageIndex {1} \)

Подскажите, какой из следующих ионов тяжелее.

а) цинк (II) или ртуть (II)

б) калий (I) или медь (I)

в) железо (II) или железо (III)

Ответ:

Zn (II), потому что он меньше по размеру и менее поляризуем.

Ответ b:

K ⁺ , потому что он менее электроотрицателен.

Ответ c:

Fe (III) из-за более высокого заряда.

Упражнение \ (\ PageIndex {2} \)

Подскажите, какая из следующих основ мягче.

a) Me ₃ P или Me ₃ N

б) хлорид или йодид

c) амид (NH ₂ ^—) или азид (N ₃ ^—)

Ответ:

Me ₃ P, потому что фосфор больше и более поляризуем, чем азот.

Ответ b:

Йодид, более крупный и более поляризуемый, чем хлорид.

Ответ c:

Азид, который имеет более поляризуемую, делокализованную систему пи-связей.

Есть несколько очевидных приложений HSAB в металлургии и геологии. Некоторыми распространенными минералами твердых металлов являются рутил (оксид титана, TiO ₂ ), доломит (карбонат магния и кальция CaMg (CO ₃ ) ₂ ) и хромит (оксид железа, хрома, FeCrO ​​ ₄ ).Фторид, карбонаты, оксиды, фосфаты и сульфаты являются примерами твердых оснований.

Некоторыми преобладающими минералами мягких металлов являются галенит (сульфид свинца, PbS ₂ ) и киноварь (сульфид ртути, HgS). Сульфиды являются наиболее распространенными мягкими основаниями в геологии, хотя более крупные галогениды, такие как бромид и йодид, также являются мягкими.

Некоторые металлы могут сочетаться как с твердыми, так и с мягкими основаниями, особенно с металлами из средней группы переходных металлов. Например, железо (III) часто встречается в виде гематита (оксид железа, Fe ₂ O ₃ ), тогда как железо (II) также можно найти в виде пирита (сульфид железа, FeS).Молибден (VI) может быть найден как повеллит (оксид кальция-молибдена, CaMoO ₄ ), но наиболее часто добываемая руда содержит молибден (IV), содержащийся в молибдените (MoS ₂ ).

Упражнение \ (\ PageIndex {3} \)

Предложите формулу вероятного минерала, содержащего каждый из следующих ионов.

а) цирконий (IV)

б) кадмий (II)

в) вольфрам (VI)

г) цинк (II)

д) медь (I)

Ответ:

ZrO ₂

Ответ b:

CdS

Ответ c:

WO ₃

Ответ d:

ZnS

Ответ e:

Cu ₂ S

В биологии металлы отображают аспекты твердой и мягкой кислотной и щелочной химии.Относительно жесткие ионы калия связываются с атомами кислорода в ДНК, чтобы помочь стабилизировать спиральную структуру. Кальмодулин, который способствует усвоению кальция, использует твердые доноры кислорода в виде аспартата и глутамата для связывания с Ca ²⁺ .

С другой стороны, медь (I) — это мягкая кислота. В пластоцианине тополя, который помогает переносить электроны во время реакций в растительной клетке, ион меди координируется с двумя донорными азотом гистидинами и двумя донорами серы, цистеином и метионином.

Многие биологически важные ионы металлов подпадают под категорию «пограничных» между твердыми и мягкими. Железо — один из самых распространенных элементов на Земле, и многие соединения железа играют важную роль в биологии. Многие биологические соединения содержат железо (II), которое способно хорошо связываться как с твердыми, так и с мягкими лигандами. Следовательно, он обнаруживается с анионными донорами карбоксилата кислорода в метанмонооксигеназе, нейтральными и анионными донорами азотных порфиринов в гемовых белках, а также с цистеинами и сульфидами серы в ферридоксинах и других кластерах железо-сера.

Явления жестких и мягких кислот и оснований были изучены с использованием теории молекулярных орбиталей и других количественных подходов. В теории МО было показано, что взаимодействия между жесткими анионами и катионами характеризуются большими разделениями ВЗМО-НСМО, тогда как взаимодействия между мягкими анионами и катионами характеризуются небольшими разделениями ВЗМО-НСМО. Другими словами, в жестких кислотно-основных взаимодействиях преобладает более сильно ионный характер, а в мягких кислотно-основных взаимодействиях преобладает более сильно ковалентный характер.

Упражнение \ (\ PageIndex {4} \)

Ионы ртути Hg (I) и Hg (II) особенно ядовиты. Они могут вытеснять другие металлы из ферментов, так что ферменты перестают работать.

а) эти ионы твердые или мягкие?

б) какие аминокислотные остатки, скорее всего, будут с ними связываться?

Ответ:

Hg (I) и Hg (II) — большие поляризуемые ионы. Они являются мягкими катионами и должны хорошо связываться с мягкими донорами.

Ответ b:

Наиболее распространенным мягким донором является атом серы или сульфид-ион; в аминокислотах, что предполагает цистеин или метионин.

Упражнение \ (\ PageIndex {5} \)

Энтеробактин (внизу) — это молекула, используемая некоторыми бактериями для связывания железа (III) и его транспортировки в клетку.Константа образования комплекса железо (III) -энтеробактин составляет около 10 ⁴⁹ . Укажите причины, по которым постоянная формации так высока.

Ответ:

Fe (III) — твердый катион, который должен хорошо связываться с донорами кислорода. Энтеробактин имеет несколько доноров кислорода, которые он может обеспечить железу. Фактически, на каждом бензольном кольце энтеробактина есть пара групп ОН. Эти бензольные кольца с двумя соседними ОН-группами называются «катехолами».Поскольку в энтеробактине есть три из этих групп, и между ними достаточно места, чтобы группы могли складываться вокруг центрального атома, энтеробактин является хелатирующим (гексадентатным) донором с высокой константой связывания.

6.6.2: Предпочтения твердо-твердого и мягкого-мягкого могут быть объяснены и количественно определены с точки зрения электростатической, ковалентной и электронной стабилизации стабильности кислотно-основных аддуктов Льюиса

Принцип жесткой мягкой кислотной основы является концептуальным инструментом для Размышляя о закономерностях реакционной способности кислотного основания Льюиса

Объяснение тенденций в распределении металлов, растворимости галогенидных солей и предпочтительных схемах координации металлов уходит корнями в наблюдение Арланда, Чатта и Дэвиса о том, что кислоты и основания Льюиса можно разделить на две группы на основе их склонности к образованию стабильных соединений. друг с другом ( e.г. кислоты в одном классе имеют тенденцию образовывать более стабильные аддукты с основаниями в том же классе, чем с основаниями в другом). ¹ Арланд, Чатт и Дэвис несколько скучно назвали эти группы классом a и классом b, но сегодня они известны по имени Ральфа Пирсона. Пирсон назвал класс кислот и оснований жесткими, а кислоты и основания класса b мягкими. Эти термины отражают, насколько «мягкие» электронные облака этого вещества по отношению к искажению или, другими словами, их поляризуемость (Рисунок \ (\ PageIndex {1} \)).Пирсон называет кислоты и основания относительно поляризуемыми мягкими и трудно поляризуемыми твердыми.

Рисунок \ (\ PageIndex {1} \): Поляризуемость означает легкость, с которой электронное облако вещества может искажаться под действием электрического поля. Поляризуемость фрагмента определяет степень, в которой его электронное облако искажается А) Ионом и Б) полярной молекулой, чтобы вызвать дипольный момент. Рисунок взят из статьи Кокса, Келли и Даны Реуссер «Поляризуемость» (https: // chem.libretexts.org/Bookshelves/Physical_and_Theoretical_Chemistry_Textbook_Maps/Supplemental_Modules_(Physical_and_Theoretical_Chemistry)/Physical_Properties_of_Matter/Atomic_and_Molecular_Properties/Intermolections/Intermolecular_Fpecations

Распознавание твердых и мягких кислот и оснований

Жесткие кислоты и основания бывают двух видов:

1. жесткие кислотные и основные центры, которые обладают небольшим количеством валентных электронов и для которых поляризация, следовательно, включает искажение остовных электронов, которые трудно исказить, поскольку они расположены близко к ядру и испытывают высокий ядерный заряд.Наиболее распространенными примерами таких веществ являются твердые кислоты кислоты Льюиса, расположенные слева от таблицы Менделеева.
2. жестких кислот и основных центров с высокой плотностью заряда (сильно заряженными относительно размера) и / или с дефицитом электронов. В этих случаях поляризация включает искажающие электроны, которые уже испытывают сильные неэкранированные электростатические взаимодействия.

Мягкие кислоты и основания также бывают двух видов

1. мягкие кислоты и основания, которые обладают множеством валентных электронов и поэтому более легко поляризованы.Как следствие, при прочих равных условиях мягкие кислоты и основания с большей вероятностью будут обнаружены в середине или справа от таблицы Менделеева.
2. мягких кислот и оснований с небольшой плотностью заряда и / или относительно богатых электронами.

Обратите внимание, что классификацию твердого и мягкого не следует рассматривать так, как будто все твердые кислоты и основания одинаково твердые, а все мягкие кислоты и основания одинаково мягкие. Существует градация твердости и мягкости, а также ряд промежуточных кислот и оснований, которые не подходят ни к одной из категорий.С учетом этого предостережения ниже приведены типичные жестких, мягких и пограничных кислот . Обратите внимание, как они иллюстрируют только что обозначенные тенденции.

Как и ожидалось, твердые кислоты, как правило, находятся в левой части таблицы Менделеева и включают более высокие степени окисления и / или электронодонорные заместители, в то время как мягкие кислоты чаще встречаются в правой части таблицы Менделеева и включают более низкие степени окисления и / или электронодонорные заместители.

Иллюстративные твердые, мягкие и пограничные основы приведены ниже.Опять же, обратите внимание, как эти вещества иллюстрируют общие тенденции.

Качественная оценка относительной твердости и мягкости кислот и оснований Льюиса

Как видно из приведенных выше примеров, жестких кислот относительно бедны электронами, а твердые основания содержат много электронов , поскольку они имеют сравнительно

• малые пограничные орбитали, отражающие их относительно небольшие размеры атома / иона / фрагмента
• высокое (для кислот) или низкое (для оснований) степени окисления на атоме основания, отраженное в большом положительном формальном заряде (для кислот) или отрицательном формальном заряде (для оснований)
• низкая поляризуемость из-за потери или увеличения значительного числа электронов или локализации
  • положительный заряд на электроположительном элементе или атоме, несущем электроноакцепторные заместители
  • отрицательный заряд электроотрицательного элемента или атома, содержащего электронодонорные заместители

В отличие от твердых кислот и оснований мягкие кислоты относительно богаты электронами, а мягкие основания больше и более бедны электронами , поскольку они имеют сравнительно

• большие пограничные орбитали, отражающие их относительно большие размеры атома / иона / фрагмента
• низкие степени окисления, часто приводящие к небольшим или отсутствующим атомным зарядам
• с высокой поляризуемостью, чего можно было ожидать от видов, у которых электрон-электронное отталкивание ниже, а электроны распределены по большому объему.Иногда на это указывают
  • положительный заряд на электроотрицательном элементе или атоме, несущем электронодонорные заместители
  • отрицательный заряд на электроположительном элементе или атоме, несущем электроноакцепторные заместители

Упражнение \ (\ PageIndex {1} \)

Расположите кислоту или основания в каждом наборе в порядке возрастания ожидаемой жесткости?

(а) Cr ²⁺ и Cr ³⁺

(b) H ⁺ , Cs ⁺ и Tl ⁺

(c) SCN ^— (действует как основание на N) и SCN ^— (действует как основание на S)

(d) AlF ₃ , AlH ₃ , AlMe ₃

(e) Боковые цепи следующих протеиногенных аминокислот

Ответ

(a) Cr ²⁺ 3+ При прочих равных условиях твердость увеличивается с увеличением степени окисления.

(b) Tl ⁺ + + Порядок отражает больший размер Cs ⁺ и Tl ⁺ по сравнению с H ⁺ (который не имеет электронов, которые могут все равно поляризоваться) и что Tl ⁺ по-прежнему имеет два валентных электрона, а Cs ⁺ не имеет ни одного.

(c) SCN ^— (действует как основание в S) — (действует как основание в N) Порядок отражает, что N более электронегативен, чем S, и обладает более отрицательным формальным зарядом -1.

(d) AlH ₃ 3 , AlF ₃ Твердость увеличивается по мере того, как заместители на Al-центре кислоты Льюиса становятся менее электронодонорными и больше электроноакцепторными (и, между прочим, более твердыми основаниями) по мере увеличения их электроотрицательности в порядке H ^— 3 ^— — . Обратите внимание, что порядок электронодонорной способности для H ^— и CH ₃ ^— противоположен наблюдаемому для карбокатионов, для которых гиперконъюгация играет большую роль.

(e) Sec

Принцип жесткой-мягкой кислотной основы (принцип HSAB)

Принцип «твердое-мягкое кислотно-основное действие» (принцип HSAB) объясняет закономерности кислотно-щелочной реактивности Льюиса в терминах подобных реакций с аналогичным предпочтением . Как термодинамически, так и кинетически жесткие кислоты предпочитают твердые основания и мягкие кислоты — мягкие основания.В частности,

• Термодинамически твердые кислоты образуют более сильные кислотно-основные комплексы с твердыми основаниями, тогда как мягкие кислоты образуют более сильные комплексы с мягкими основаниями.
• Кинетически твердые кислоты / электрофилы быстрее реагируют с твердыми основаниями / нуклеофилами, тогда как мягкие кислоты / электрофилы быстрее реагируют с мягкими основаниями / нуклеофилами

Применения принципа HSAB включают

1. Предсказание равновесия или скорости Льюиса реакций кислотно-основного метатезиса и замещения. В реакции метатезиса кислота-основание Льюиса кислоты и основания обмениваются партнерами

\ [\]

Например, положение равновесия реакции метатезиса между TlF и K ₂ S благоприятствует продуктам:

\ [\]

соответствует предпочтениям HSAB: твердое твердое и мягкое-мягкое.

\ [\]

Принцип HSAB также позволяет прогнозировать положение реакций замещения, в которых кислота или основание Льюиса образует аддукт с использованием основания или кислоты из существующего кислотно-основного комплекса Льюиса.В этих реакциях вытеснение кислоты или основания из реагирующего комплекса на можно рассматривать как своего рода реакцию метатезиса, в которой несвязанная кислота или основание меняются местами с таковой в комплексе. Например, реакция между HI и катионом метилртути

HI + HgSCH ₃ ⁺ ⇌ CH ₃ SHgI + H ⁺ \ [\]

включает вытеснение иодида из HI с образованием CH ₃ HgI. Положение равновесия благоприятствует CH ₃ HgI, поскольку оба CH ₃ Hg ⁺ и I ^— являются мягкими, а H ⁺ — твердой кислотой.

\ [\]

Упражнение \ (\ PageIndex {2} \)

Предскажите положение равновесия для следующей реакции.

Ответ

Равновесие будет благоприятствовать реагентам (K <1), поскольку взаимодействия твердое-твердое и мягкое-мягкое взаимодействия в реагентах более стабильны, чем взаимодействия твердое-мягкое в продуктах.

Упражнение \ (\ PageIndex {3} \)

Предскажите, будет ли K для следующих равновесий << 1, ~ 1 или >> 1.+ \)

г. \ (H_3B-NH_3 + F_3B-SH_2 ⇌ H_3B-SH_2 + F_3B-NH_3 \)

Ответ

а. K <<1, поскольку аддукты реагентов жесткие и мягко-мягкие, в то время как продукты взаимодействуют между твердыми и мягкими веществами.

г. K >> 1, поскольку комплекс реагента диамин серебра (I) представляет собой комплекс твердого основания NH ₃ с мягкой кислотой Ag ⁺ , в то время как продукт представляет собой комплекс той же мягкой кислоты с мягкий базовый фосфин.

г. K ~ 1, поскольку все аддукты среди реагентов и продуктов включают мягкие кислоты и основания

г. K >> 1, поскольку BH ₃ является более мягкой кислотой, чем BF ₃ , поэтому он образует более сильный комплекс с более мягким основанием H ₂ S, в то время как более твердый BF ₃ образует более сильный комплекс с более твердым основанием NH ₃ .

2. Прогнозирование относительной силы данного набора из кислот или оснований Льюиса по отношению к конкретному субстрату .Рассмотрим, например, относительную силу BH 3 , BMe 3 и BF 3 по отношению к гидридам группы 15, таким как NH 3 , PH 3 и AsH 3 . Из перечисленных боранов самая твердая кислота — BF 3 — самая сильная кислота по отношению к твердому основанию NH 3 , а BH 3 — самая сильная кислота по отношению к AsH 3 . †

Упражнение \ (\ PageIndex {4} \)

Какая кислота будет образовывать наиболее стабильный комплекс с CO — BH ₃ , BF ₃ или BMe ₃ ?

Ответ

БН _{3 ^.} Поскольку CO образует комплексы в основном через свою неподеленную пару атомов углерода, он является мягким основанием и поэтому образует самый прочный комплекс с самой мягкой кислотой Льюиса.

Упражнение \ (\ PageIndex {5} \)

Когда лактоны реагируют с нуклеофилами, они могут вступать в реакции раскрытия кольца с образованием спирта или карбоновой кислоты, как показано для пропиолактона ниже:

В указанной выше реакции стерически беспрепятственные алкоксиды дают один продукт, а стерически беспрепятственные тиоалкоксиды — другой.Объясните, почему это так, и спрогнозируйте продукты реакции между пропиолактоном и натриевыми солями этоксида и тиоэтоксида.

Ответ

Два продукта реакции соответствуют нуклеофильной атаке лактонов на два электрофильных углеродных центра. В частности, кислота образуется путем атаки на более мягкий центр C ^I группы CH ₂ , непосредственно присоединенный к эфирному кислороду и спирту, путем нуклеофильной атаки на более твердый центр C ^III сложноэфирного карбонила.

Следовательно, разумно ожидать, что более твердый этоксид основания будет нуклеофильно атаковать более твердый карбонильный углерод, в то время как более мягкий тиоэтоксид будет атаковать более мягкий метиленовый углерод.

Теоретическая интерпретация принципа твердой и мягкой кислотной основы заключается в том, что предпочтения жесткой жесткости отражают превосходную электростатическую стабилизацию, в то время как предпочтения мягкости и мягкости отражают превосходную ковалентную стабилизацию.

Предпочтения твердого-твердого и мягкого-мягкого в кислотно-основных взаимодействиях Льюиса отражают, что

• Неподеленная пара твердого основания сильно электростатически стабилизирована твердой кислотой
• Неподеленная пара мягкой основы сильно стабилизирована за счет образования ковалентной связи с мягкой кислотой
• Неподеленная пара твердого или мягкого основания сравнительно слабо стабилизируется кислотой, противоположной ей по твердости или мягкости, поскольку общая электростатическая и ковалентная стабилизация аддукта сравнительно слабая.

Чтобы понять, почему это так, полезно разделить вклады в энергию взаимодействия между кислотой и основанием следующим образом:

\ [\]

Из трех вкладов в энергию взаимодействия только ионный и ковалентный члены напрямую связаны с твердостью взаимодействующих кислоты и основания. Один из подходов к размышлению о том, как твердость влияет на ионный и ковалентный вклады, состоит в рассмотрении граничных орбиталей, участвующих в кислотно-основном взаимодействии.Иногда это делается с помощью уравнения Салема-Клопмана, ^1, *, хотя при обработке, которая следует за более качественным подходом, будет использоваться более качественный подход.

И твердые кислоты, и основания будут иметь сравнительно низкие уровни ВЗМО и высокие уровни НСМО с соответственно высоким промежутком ВЗМО-НСМО. Напротив, мягкие кислоты и основания будут иметь сравнительно высокие уровни HOMO и низкоэнергетические уровни LUMO, что дает сравнительно меньший промежуток между HOMO-LUMO.

Учитывая это, рассмотрим пограничные орбитальные взаимодействия, участвующие в образовании кислотно-основного комплекса для возможных случаев, как схематически показано ниже.

Большой энергетический разрыв между высокостабилизированными неподеленными парами HOMO твердых оснований и высокоэнергетическим LUMO твердых кислот гарантирует, что в аддуктах твердой кислоты и твердого основания преобладающее стабилизирующее взаимодействие будет включать электростатическое притяжение между неподеленной парой оснований и электроположительным Льюисом. Кислотный центр . К счастью, поскольку электронные облака в твердых основаниях относительно плотны и богаты электронами, в то время как твердые кислоты Льюиса сильно заряжены и малы, эти электростатические взаимодействия сильны.

Напротив, в аддуктах мягкая кислота-мягкое основание преобладающее стабилизирующее взаимодействие будет ковалентным. Это , потому что небольшой энергетический разрыв между HOMO мягкой основы и LUMO мягкой кислоты позволяет сформировать хорошо стабилизированную связывающую орбиталь со значительной электронной плотностью между кислотой и основанием.

Орбитальные взаимодействия между твердыми кислотами и мягкими основаниями и мягкими кислотами и твердыми основаниями занимают промежуточное положение между случаями твердого кислотно-твердого основания и мягкого кислотно-мягкого основания.

Это означает, что аддукты стабильны по отношению к свободной кислоте и основанию, но не так хорошо стабилизированы, как в случае твердой кислоты и твердого основания. В случае твердых кислот и мягких оснований твердые кислоты менее способны электростатически стабилизировать относительно диффузную электронную пару мягких оснований, и ковалентная стабилизация не такая большая, как в аддуктах мягких кислот и оснований из-за высокой энергии твердой кислоты.

Список литературы

1. Ahrland, S.; Chatt, J .; Дэвис, Н. Р., Относительное сродство атомов лиганда к акцепторным молекулам и ионам. Ежеквартальные обзоры, Химическое общество 1958, 12 (3), 265-276.

2. Пирсон Р. Г. Жесткие и мягкие кислоты и основания. Журнал Американского химического общества 1963 г., 85 (22), 3533-3539.

3. Флеминг И. Молекулярные орбитали и органические химические реакции. Справочное изд .; Wiley: Хобокен, Нью-Джерси, 2010.

Банкноты

* Несмотря на плодотворность этого наблюдения, в целом важно снизить вероятность предвзятости наблюдателя, сверяя наблюдения, подобные этим, с соединениями, указанными в химической литературе и базах данных, таких как неорганическая кристаллическая структура и Кембриджские кристаллографические базы данных.

** Они хорошо растворимы в воде до такой степени, что некоторые растворы, возможно, лучше описывать как растворы воды в галогениде.

† Это можно предсказать, основываясь на относительной твердости BF ₃ , BR ₃ и BH ₃ в списке твердых и мягких кислот. Однако для тех из вас, кто может быть сбит с толку, почему H считается лучшим донором электронов для целей смягчения кислотного центра Льюиса, в то время как алкильные группы являются лучшими донорами электронов для целей стабилизации карбокатионов в органической химии, доминирующим эффектом является более низкая электроотрицательность H относительно углерода (в CH ₃ ).Эффект донорства электронов из-за гиперконъюгации не так велик для термодинамически стабильных оснований, таких как BX ₃ / BR ₃ .

†† Подробнее об уравнении Салема-Клопмана см. Флеминг I., Молекулярные орбитали и органические химические реакции. Справочное изд .; Wiley: Хобокен, Нью-Джерси, 2010; С. 138-143.

Авторы и ссылки

Стивен М. Контакс (Колледж Вестмонт)

Мягкое имплантируемое устройство для доставки лекарств, интегрированное по беспроводной связи с носимыми устройствами для лечения приступов со смертельным исходом

ВВЕДЕНИЕ

Имплантируемые ( 1 — 4 ) и носимые ( 5 — 7 ) биомедицинские устройства были выделены как важные компоненты для персонализированные системы здравоохранения ( 8 ).Терапевтические устройства, интегрированные с биосенсорами, которые непрерывно отслеживают ключевые сигналы здоровья, позволяют проводить диагностику и терапию на месте ( 9 ). Например, было предложено устройство для контролируемой трансдермальной доставки лекарств, интегрированное с биосенсорами, которые непрерывно отслеживают ключевые сигналы здоровья ( 10 ). Имплантируемый дефибриллятор обеспечивал запрограммированную электрическую стимуляцию на основе обнаружения аномальной электрокардиограммы ( 11 , 12 ). Сообщалось также об имплантируемых микрочипах для электростимуляционной терапии с беспроводным питанием ( 13 , 14 ).Имплантируемые устройства для доставки лекарств, такие как искусственная поджелудочная железа, имеют индивидуальную дозировку доставки лекарств на основе анализа глюкозы в крови ( 15 , 16 ). Имплантируемое устройство для периодического высвобождения гормонов было продемонстрировано в ходе испытаний на людях ( 17 ). Также сообщалось о полностью имплантируемых оптофлюидных системах для беспроводной оптогенетики и фармакологии ( 18 — 21 ).

Несмотря на то, что были разработаны различные стратегии лечения in situ и биосенсоров с использованием имплантируемых или носимых устройств, критические проблемы все еще остаются.Пластыри для трансдермальной доставки лекарств демонстрируют медленную скорость доставки лекарств и ограниченный выбор лекарств из-за кожного барьера ( 22 ). Поэтому они часто не подходят для ситуаций, в которых требуется немедленное лечение. Между тем, имплантируемые устройства позволяют проводить быстрое лечение с превосходной терапевтической эффективностью ( 23 , 24 ). Однако обычные имплантируемые устройства требуют хирургического вмешательства, сопровождающего большой разрез для имплантации громоздких устройств, а также периодической замены батарей.Более того, они связаны с серьезным механическим несовпадением с окружающими тканями, в основном из-за жестких модулей питания, датчиков и управляющей электроники, что часто вызывает побочные эффекты, такие как скопление рубцовых клеток ( 25 ). Следовательно, необходима новая биоинтегрированная система, в которой используются как имплантируемые, так и носимые устройства. Такая система может быть особенно полезна для мониторинга на месте и с помощью датчиков, а также для лечения неотложных медицинских ситуаций.

При неотложной медицинской помощи, включая судороги со смертельным исходом, время, прошедшее после появления симптома, является ключевым фактором, определяющим прогноз и выживаемость пациентов ( 26 ), и, таким образом, быстрое лечение на основе диагностики на месте чрезвычайно важно.Например, эпилептический статус (SE) — это смертельное заболевание, при котором одиночный эпилептический припадок длится более 5 минут или вспышка множественных припадков без возврата к нормальному состоянию ( 27 , 28 ). Около 1% всех обращений в отделение неотложной помощи вызваны SE ( 29 ), а частота судорожных SE составляет 7 случаев на 100 000 человек ( 30 ). При возникновении SE необходимо немедленно ввести бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам или мидазолам, возможными путями, такими как внутривенный, внутримышечный, подкожный или ректальный путь, чтобы остановить приступ ( 31 ).Без немедленного фармацевтического лечения бензодиазепинами SE может привести пациента к смерти из-за повреждения мозга и / или системных осложнений, таких как рабдомиолиз или почечная недостаточность ( 32 ). Тем не менее, пациентам с такими смертельными припадками часто бывает трудно сразу же найти их лицам, осуществляющим уход. Несмотря на то, что они обнаружены, требуется время, чтобы доставить их в больницу на машинах скорой помощи для полноценного лечения.

В идеале, мягкое и имплантируемое устройство для доставки лекарств (SID), которое обеспечивает быстрое фармацевтическое лечение, может быть применено к пациенту с факторами высокого риска SE.Факторы риска SE включают предыдущую историю SE [частота рецидивов через 1 год, 11%; ( 30 )] и синдромы лекарственно-устойчивой эпилепсии, такие как синдром Леннокса-Гасто [0,26 на 1000 детей ( 33 )] и синдром Драве [1 на 15 700 детей ( 34 )]. Пациенты с этими факторами высокого риска могут надевать носимые устройства для непрерывного биосенсинга и чрескожного питания SID. Идентификатор безопасности и носимые устройства должны быть интегрированы друг с другом по беспроводной сети. См. Рис.S1 для сценария мониторинга и лечения. В течение обычной жизни носимое устройство отслеживает сигналы электроэнцефалографии (ЭЭГ), не нарушая повседневной деятельности. В случае возникновения фатальной эпилептической неотложной медицинской помощи, такой как SE, носимый датчик обнаруживает это состояние и по беспроводной связи отправляет командный сигнал на носимый передатчик энергии для беспроводной подачи питания на SID и немедленного высвобождения загруженных лекарств. Пары катушек ближнего поля могут использоваться для пар приемопередатчиков для управления SID с минимальным нагревом ткани ( 35 ) (более подробная информация включена в текст S1).Быстрое подкожное введение лекарственного средства подавляет приступ, а сигнал тревоги отправляется ближайшим лицам, осуществляющим уход, через беспроводную сеть. Поскольку введение таких препаратов, как бензодиазепин, является лечением первой линии, пациенту необходимо посетить больницу для дальнейшего лечения. Тем не менее, в зависимости от степени риска SE, SID может предотвратить смерть пациентов в случае, если непосредственное лечение недоступно со стороны ближайших свидетелей. Несмотря на эти исключительные преимущества, такая биоинтегрированная система для лечения приступов со смертельным исходом в месте оказания медицинской помощи еще не разработана.

РЕЗУЛЬТАТЫ

SID, беспроводная интеграция с носимыми устройствами

Здесь мы представляем новую биоинтегрированную систему для быстрого in situ лечения неотложных состояний со смертельным исходом при эпилепсии, основанную на непрерывном мониторинге ЭЭГ. Предлагаемая система состоит из SID, переносного электрофизиологического датчика и переносного передатчика энергии (рис. 1A). SID имплантируется в подкожную область рядом с запястьем, а затем передатчик мощности часового типа надевается над SID. Электрофизиологический датчик прикрепляется к голове пациента для отслеживания сигналов ЭЭГ.Коммерческое портативное устройство может использоваться для обработки данных и беспроводного управления системой. Расположение SID и передатчика энергии можно переместить с запястья на плечо или грудь (рис. S2A), в которых вместо этого можно использовать другие типы носимых передатчиков энергии, такие как повязки или патч-устройства. устройства часового типа в зависимости от предпочтений или ситуации пациента (рис. S2, B и C). В случае передатчика часового типа удобство ношения и контроля может быть преимуществом, в то время как другие типы (т.е.например, нарукавную повязку или нашивку) может минимизировать перемещение устройства. SID, носимый датчик и носимый передатчик энергии связаны друг с другом по беспроводной сети.

( A ) Схематическое изображение SID в подкожной области, который беспроводным способом интегрирован с переносным передатчиком энергии и переносным устройством мониторинга ЭЭГ. На вставке показана беспроводная передача энергии через кожу, которая вызывает подкожное высвобождение лекарственного средства из SID. (B ) Изображение лицевой стороны SID. LED, светодиод. ( C ) Изображение обратной стороны SID. ( D ) Мягкие механические характеристики SID позволяют его свободно скручивать и изгибать (вставка). ( E ) SID может быть имплантирован в подкожную область спины мыши с минимальным хирургическим разрезом. ( F ) Изображение переносного устройства для мониторинга ЭЭГ. ( G ) Изображение переносного передатчика энергии для беспроводной подачи питания на SID.Фотография предоставлена ​​Хену Джу, Сеульский национальный университет.

На рисунке S3A показана блок-схема работы системы. Поскольку SID находится под кожей, выравниванию положения для беспроводной связи между носимым передатчиком энергии и SID может способствовать светодиодный индикатор связи на SID (рис. S3A, i). Носимый датчик отслеживает ЭЭГ, и данные по беспроводной сети отправляются на портативное устройство для обработки. При обнаружении приступа система измеряет время, прошедшее с момента возникновения приступа.Если захват прекращается в течение 5 минут, система возвращается в состояние мониторинга. Однако, если захват продолжается более 5 минут, тогда система диагностирует состояние как SE и по беспроводной связи отправляет командный сигнал, который включает носимый передатчик энергии. Затем носимый передатчик энергии генерирует сильный радиочастотный (RF) сигнал для беспроводной передачи энергии на SID. SID получает мощность RF и немедленно высвобождает загруженное лекарство (рис. S3A, ii). На рисунке S3 (от B до D) показаны блок-схемы конструкции электронной схемы системы.На рисунках S4 и S5 показаны подробные схемы схем носимого датчика и передатчика энергии, соответственно (более подробная информация включена в текст S2).

Ключевым устройством системы является SID (рис. 1, B и C, спереди и сзади). Он имеет размер 5 × 25 × 2 мм (ширина × длина × высота), где ~ 50% объема устройства соответствует полостям для загрузки лекарств (~ 120 мкл). Корпус SID изготовлен из силиконовой резины (Ecoflex, Smooth-on, США; модуль Юнга 68,9 кПа) из-за его деформируемых механических свойств (рис.1D). SID состоит из беспроводного блока приема энергии и доставки лекарств. Такая конструктивная простота, т.е. построение устройства без батарей, датчиков и управляющей электроники, позволяет добиться мягкости и миниатюризации SID. С минимальным хирургическим разрезом (менее 1 см; рис. 1E) SID может быть имплантирован в подкожную область. Таким образом, можно применять быстрое фармацевтическое лечение в обход кожного барьера, в то время как инвазивность имплантации SID сводится к минимуму.Беспроводная интеграция SID с носимыми устройствами (датчик ЭЭГ и передатчик энергии; рис. 1, F и G) позволила перенести громоздкие и жесткие компоненты устройства, включая датчики, батареи и схемы обработки данных, с SID на носимые устройства.

Беспроводное наведение напряжения на устройство доставки лекарств с помощью переносного передатчика энергии

Одной из ключевых технологий для работы всей системы является управляемая беспроводная передача энергии от переносного передатчика энергии к SID.Переданный радиочастотный сигнал принимается гибкой антенной, расположенной на передней стороне SID (рис. 1B), и преобразуется в выходное напряжение постоянного тока схемой согласования импеданса и выпрямителем, в то время как два светодиодных индикатора на устройстве отображают состояние устройства. связывание и высвобождение лекарства. Подробные процедуры изготовления лицевой стороны SID описаны на рис. S6 и Материалы и методы.

Блоки беспроводной передачи энергии предназначены для создания максимального напряжения на приемной катушке с минимальным нагревом тканей.Антенна приемника представляет собой катушку размером 20 × 4 мм, который определяется с учетом размера SID. Поскольку индуцированное напряжение на приемной катушке пропорционально скорости изменения магнитного потока, проходящего через область катушки ( S ), это эквивалентно нахождению распределения тока в передатчике, которое максимизирует эффективность (η), определяемую как отношение связи между приемопередатчиками к потерям мощности: η = ∣∫S ωB · dS 2∫tissueωϵ ″ ∣E∣2dr (i), где ω — радианная частота наведенной плотности магнитного потока B , а ϵ «- мнимая часть диэлектрической проницаемости ткани.Числитель представляет магнитную связь с приемной катушкой площади ( S ), а знаменатель учитывает потерю мощности внутри ткани из-за колеблющегося электрического поля E от передатчика. Чтобы максимизировать эффективность, передатчик выполнен в виде конструкции катушки, размер которой аналогичен размеру катушки приемника (подробности см. В тексте S1 и на рис. S7).

После того, как конструкция передатчика определена как катушка, рабочая частота определяется с учетом общих потерь мощности в окружающей среде тканей человека.Численное моделирование беспроводной связи выполняется с использованием коммерческого электромагнитного (ЭМ) симулятора (Ansys HFSS, Ansys Inc., США). В ЭМ-моделировании эффективность включает потерю проводимости катушки, а также нагрев ткани (подробности моделирования см. В разделе «Материалы и методы»). Наивысшая эффективность достигается в диапазоне от 30 до 60 МГц (рис. 2A). Рабочая частота определена как 40 МГц, чтобы избежать перекрытия спектра с коротковолновым радиодиапазоном (от 3 до 30 МГц) и телевизионным диапазоном очень высоких частот (УКВ) (от 54 до 88 МГц) США.Согласующая цепь включена в катушку передатчика (рис. S8), чтобы минимизировать отражение мощности (S ₁₁ ) на частоте 40 МГц, как показано на рис. 2B. Результаты моделирования показывают, что модель ткани не сильно влияет на резонансную частоту передатчика (рис. S9), демонстрируя устойчивость силовой линии к неопределенности ткани. Это связано с тем, что рабочая частота намного ниже собственной резонансной частоты (250 МГц) катушки передатчика.

( A ) Результат моделирования зависимости КПД от частоты. ( B ) Результаты измерения и моделирования S11 катушки передатчика. ( C ) Результаты измерения и моделирования выходного напряжения при различных мощностях радиочастотного сигнала и сопротивлении крышки 5 кОм. ( D ) Смоделированный средний удельный коэффициент поглощения (SAR) 1 g, когда радиочастотный сигнал 19 дБмВт передавался от катушки передатчика. ( E ) Схематические изображения изменения яркости светодиодных индикаторов во время подключения устройства и высвобождения лекарства.( F ) Изображения изменения яркости светодиодных индикаторов во время подключения устройства и высвобождения лекарства. ( G ) Моделирование нормализованных изменений КПД при смещениях по осям x , y и z . ( H ) Измерение выходного напряжения при смещениях по осям x , y и z . ( I ) Моделирование нормализованных изменений эффективности путем изменения компонентов ткани. ( J ) Моделирование нормированного выходного напряжения, влияющего на смещения (∣Δ y ∣≤ 1.5 мм, ∣Δ z ∣≤ 1 мм) и изменения состава ткани (2 мм ≤ толщина жира ≤ 10 мм) при различных входных мощностях. Фотография предоставлена ​​Хену Джу, Сеульский национальный университет.

Передатчик генерирует РЧ-мощность на двух разных уровнях: один для начальной настройки устройств, а другой — для высвобождения лекарства. В режиме беспроводной связи передается РЧ-сигнал ниже 10 дБмВт, а SID принимает напряжение менее 2 В, когда сопротивление крышки [то есть электрическое сопротивление слоя, содержащего электролизеры и предохранитель (см.этот слой называется крышкой), на которое в основном влияет электрическое сопротивление предохранителя] составляет 5 кОм (рис. 2C). Моделирование также подтверждает, что измерение находится в разумных пределах. Это низкое напряжение не вызывает высвобождения лекарства, но может включать светодиоды, чтобы указать состояние системы. И красный, и зеленый светодиоды используются для индикации степени совмещения носимого РЧ-передатчика и приемника на SID (рис. 2, E и F, левая и средняя рамки). Поскольку светодиоды становятся ярче по мере улучшения выравнивания, передатчик и SID могут быть выровнены при максимальной яркости обоих светодиодов.

Однако при обнаружении аварийных биосигналов подается РЧ-сигнал мощностью 19 дБмВт для генерации высокого напряжения (~ 7 В) для немедленного высвобождения лекарства (рис. 2C). В частности, зеленый светодиод показывает состояние предохранителя, которое представляет состояние доставки лекарства. Если предохранитель не поврежден, тогда цепь, включающая предохранитель и зеленый светодиод, образует замкнутый контур для включения зеленого светодиода. В режиме высвобождения лекарственного средства крышка, включая предохранитель, разрывается, чтобы высвободить лекарство, загруженное в резервуар, и тем самым отсоединяется петля.Это отключение выключает зеленый светодиод, в то время как красный светодиод продолжает гореть, чтобы подтвердить стабильную беспроводную связь (рис. 2, E и F, правая рамка).

На рисунке 2D показан результат моделирования удельного коэффициента поглощения (SAR) тканью при максимальной мощности РЧ 19 дБмВт. Максимальное среднее значение SAR для 1 г составляет ~ 1 Вт / кг с тканью кожи. Этот результат значительно ниже, чем регламент Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в отношении SAR всего тела для магнитно-резонансной томографии (4 Вт / кг за 15 мин) ( 36 ).Это намного ниже порога воздействия, указанного в директивах по безопасности ( 37 ). Кроме того, установленный Федеральной комиссией связи предел воздействия электромагнитного поля от сотовых телефонов на людей составляет 1,6 Вт / кг. Это означает, что РЧ-сигнал, используемый в нашей системе, соответствует стандартам безопасности.

Для обеспечения надежной беспроводной связи исследуется выходное напряжение SID при различных сопротивлениях крышки. Выходное напряжение зависит от сопротивления крышки, которое регулируется регулировкой толщины предохранителя (рис.S10), потому что это влияет на импеданс устройства. Когда сопротивление составляет всего 1 кОм, максимальное выходное напряжение составляет ~ 4 В. Когда сопротивление увеличивается до 2, 5 и 10 кОм, максимальное выходное напряжение становится ~ 6, ~ 7 и ~ 7 В соответственно. (Рис. 2C и рис. S11). В оставшихся экспериментах сопротивление крышки было зафиксировано на уровне ~ 5 кОм (т. Е. При толщине предохранителя ~ 35 нм), при этом было получено самое большое и наиболее стабильное максимальное выходное напряжение.

На рис. 2 (G и H) показана надежность беспроводной связи при смещении SID от передатчика.Небольшое смещение не сильно влияет на беспроводную связь. При смещении устройства по оси x беспроводная связь устойчива до смещения 4 мм, а по оси y остается более 80% до смещения 2 мм (рис. 2G). Эксперименты подтверждают, что изменение выходного напряжения при смещении демонстрирует тенденцию, аналогичную моделированию (рис. 2H). На основании данных, процесс высвобождения лекарственного средства из SID будет возможен даже при смещении оси x > 6 мм и смещении осей x и z на ~ 3 мм.Устройства наручного или пластырного типа могут использоваться для лучшей фиксации совмещения (рис. S2).

На рис. 2I показано, как изменение состава ткани влияет на беспроводную связь. Изменение эффективности было изучено при различной толщине жира от 0 до 15 мм, в то время как общая толщина жира и мышц в модели многослойной ткани была зафиксирована на уровне 15 мм. Эффективность существенно не меняется в зависимости от состава ткани.

На рис. 2J показано нормированное выходное напряжение в зависимости от входной мощности при различных условиях, изученных на рис.2 (от G до I). Очевидно, что выходное напряжение изменяется в зависимости от уровня входной мощности, а также от внешних условий, таких как смещение (рис. 2, G и H) и состав ткани (рис. 2I). Когда входная мощность 10 дБм (режим беспроводной связи; зеленая пунктирная рамка) и 19 дБм (режим высвобождения лекарства; синяя пунктирная рамка) применяется к SID (рис. 2J), выходные напряжения демонстрируют большие различия без перекрытия, несмотря на колебания эффективности. при различных внешних условиях. Эта широкая безопасная зона (серая зона на рис.2J) гарантирует, что выходные напряжения в разных режимах не перекрываются, и, следовательно, можно предотвратить случайное срабатывание лекарства из-за нежелательной индукции высокого напряжения.

Высвобождение загруженных лекарств из устройства доставки лекарств с помощью беспроводной передачи энергии

На рис. 3A представлен вид в разобранном виде, показывающий конструкцию задней стороны SID, включая резервуар для лекарственного средства и крышку (рис. 1C). Резервуар для лекарственного средства изготовлен из силиконового каучука, модуль упругости которого составляет 68,9 кПа, чтобы SID был механически сопоставим с окружающими тканями.Множественные тонкопленочные капсулы из парилена (~ 1 мкм) и эпоксидной смолы (нижний слой, ~ 700 нм; верхний слой, ~ 10 мкм) используются для блокировки утечки лекарственного средства и проникновения воды между резервуаром и окружающими тканями. Pt-прокладки используются в качестве электродов электролиза для разложения воды (рис. 3B). На Фигуре 3С показана форма входа и выхода лекарства. Лекарство вводится в резервуар через входное отверстие через ультратонкую иглу шприца с последующим инкапсулированием входного отверстия. Подробное изготовление устройства задней стороны SID и процедура загрузки лекарственного средства описаны на рис.S12 и Материалы и методы.

( A ) Схематическое изображение задней стороны SID в разобранном виде, демонстрирующее его конструкцию. ( B ) Изображение крышки и резервуара SID. ( C ) Увеличенный вид с изображением с оптической камеры входа и выхода лекарства из SID. ( D ) Схематическое изображение процесса высвобождения лекарственного средства с использованием электролиза воды. ( E ) Цейтраферные изображения с оптической камеры процесса высвобождения лекарства.( F ) Изображения взрывателя до (слева) и после (справа) высвобождения лекарства. ( G ) Профиль высвобождения лекарства из SID in vitro. ( H ) Изображения высвобождения лекарственного средства на тканях свиньи ex vivo (слева, до высвобождения лекарственного средства; в центре, во время беспроводной подачи питания на SID; справа, после высвобождения лекарственного средства). Синий Эванс использовался в качестве модельного препарата для облегчения визуализации высвобожденного препарата. Фотография предоставлена ​​Хену Джу, Сеульский национальный университет.

Разница напряжений между анодом и катодом быстро электролизует воду в растворе лекарства в кислород и пары водорода, что создает пузырьки внутри резервуара для лекарства.Внутреннее давление увеличивается из-за образовавшихся пузырьков. Это повышенное давление разрывает предохранитель и выталкивает загруженное лекарство наружу (рис. 3D). Покадровые изображения высвобождения лекарства (рис. 3E) показывают, что пузырьки газа интенсивно генерируются, как только напряжение (7 В) индуцируется по беспроводной связи (в течение 0,5 с). Когда внутреннее давление достигает критического давления разрыва, выпускное отверстие, включая предохранитель, разрушается (~ 1 с), и загруженное лекарство быстро выбрасывается из резервуара (~ 10 с).См. Фильм S1 для ознакомления с процессом высвобождения лекарства. Энергопотребление передатчика в активном состоянии (то есть при включенной радиочастотной передаче) составляет ~ 0,7 Вт. По простым расчетам аккумулятор может передавать энергию по беспроводной сети в течение ~ 2 часов, что намного больше, чем время, необходимое для приема лекарства. релиз. Неповрежденный и разорванный предохранитель до и после высвобождения лекарства показаны на рис. 3F (слева и справа, соответственно). После разрыва крышки сопротивление замкнутой цепи, включая предохранитель, увеличивается в ~ 500 раз, при этом зеленый светодиод гаснет, что свидетельствует об успешном высвобождении лекарства.

Время высвобождения лекарства из SID измеряется in vitro. При приложении напряжения (7 В) ~ 80% загруженных лекарств выбрасывается в течение 70 с (рис. 3G). Высвобождение лекарственного средства без проводов из SID также тестируется на тканях свиньи ex vivo. Электроэнергия подавалась по беспроводной сети в течение 30 секунд, и модельное лекарство выделялось из SID и быстро поглощалось близлежащими тканями (рис. 3H). В этой демонстрации ex vivo синий Эванса использовали в качестве модельного лекарственного средства для облегчения визуализации высвобождения лекарственного средства.

Механическая надежность и биологическая безопасность SID

В SID может возникать деформация, когда он деформируется движением тела или продавливается через кожу. Предохранитель на крышке резервуара с лекарством не должен повреждаться под действием индуцированной нагрузки. Как экспериментальные, так и численные исследования были проведены для изучения механической устойчивости SID. На рис. 4 (A и B) показано измеренное изменение сопротивления предохранителя, когда SID подвергался сгибанию или сжатию соответственно.Сопротивление крышки SID остается неизменным, что означает, что резервуар с лекарством, включая крышку, не поврежден без механических повреждений, пока радиус изгиба не достигнет ~ 2 мм (рис. 4A и рис. S13A) или когда кожа подвергается вертикальному воздействию. давление до ~ 20 кПа (рис. 4Б и рис. S14). Поскольку резервуар из силиконовой резины имеет значительно большую толщину и меньший модуль упругости, чем крышка, большая часть деформации изгиба поглощается резервуаром ( 38 , 39 ).Кроме того, SID выдержал повторное испытание на изгиб (радиус изгиба 4 мм за 100 раз), в котором не наблюдалось изменения сопротивления крышки (рис. S13B).

( A ) Изменение сопротивления крышки при деформации изгиба SID. ( B ) Изменение сопротивления крышки под действием различных вертикальных давлений. ( C ) Наведенная деформация предохранителя как функция радиуса изгиба, рассчитанная с помощью FEA.( D ) Вызванная деформация предохранителя в зависимости от вертикального давления, приложенного к коже, оценивается методом FEA. Каждая толщина представляет собой толщину кожи передней части руки (красный), волосистой части головы (синий) и задней части (зеленый) ( 48 , 49 ). ( E ) Изображение кожи мыши, под которой имплантирован SID. ( F ) Изображение светодиодных индикаторов на SID. Светодиодные фонари показаны сквозь кожу. ( G ) Изображение мышечной ткани мыши, на которую имплантирован SID.Признаков утечки лекарства не наблюдалось. ( H ) Изображение имплантированного SID после его извлечения из животного. ( I ) Результаты иммуногистологического анализа [гематоксилин и эозин (H&E), CD3, CD20, CD68] для тканей, покрывающих имплантированное устройство, через 4 недели после имплантации устройства. Фотография предоставлена ​​Хену Джу, Сеульский национальный университет.

Для дальнейшего исследования механической надежности SID был проведен анализ методом конечных элементов (FEA) для распределения деформации деформированного SID с использованием коммерческого программного обеспечения (ABAQUS, Dassault Systèmes SE, Франция) (подробности см. В S3).Рисунок 4 (C и D) и рис. S15 показывает распределение деформации по SID при изгибе и прессовании. Поскольку слой SU-8 значительно толще, чем слой плавления Au, критическая деформация разрушения определяется SU-8 (1,6%) ( 40 ). Когда SID изгибается, индуцированная деформация не достигает критического уровня, вызывающего механическое разрушение, до радиуса изгиба 1,89 мм (рис. 4C и рис. S15A). Рисунок 4D и фиг. S15B показывают, что напряжение, приложенное к взрывателю, достигнет 1,6% при приложении вертикального давления 23 кПа к SID, покрытому оболочкой толщиной 1 мм.По мере увеличения толщины кожи SID будет испытывать меньшую нагрузку, поскольку более толстая кожа поглощает больше энергии и рассеивает приложенное напряжение. Таким образом, оба результата моделирования обеспечивают механическую надежность SID в условиях изгиба и сжатия.

На рис. 4 (от E до H) показана механическая стабильность SID, подтвержденная экспериментами на животных in vivo. Устройство, содержащее модельное лекарственное средство (синий Эванса; для визуализации), имплантировали в подкожную область около спины мыши.Мышь свободно перемещалась по клетке в течение 4 недель, и динамические движения мыши вызывали множественные деформации изгиба и сжатия имплантированного устройства. Через 4 недели хирургический разрез хорошо зажил, никаких признаков раздражения или воспаления кожи не наблюдалось (рис. 4E). Светодиодные индикаторы показали, что цепь в SID не повреждена (рис. 4F). Имплантированный SID был удален хирургическим путем, и никаких признаков окрашивания ткани из-за утечки лекарства не наблюдалось (рис. 4G). Извлеченное устройство также не показало никаких механических повреждений или утечки лекарства (рис.4H). Далее были проверены утечка и проникновение воды через SID. SID, заполненный модельным лекарственным раствором (родамин B, добавленный к физиологическому раствору с концентрацией 0,1 мг / мл), погружали в 20 мл чистого физиологического раствора и выдерживали при 65 ° C в течение 1 недели для ускоренного теста. Через 1 неделю концентрацию модельного лекарственного средства в SID рассчитывали путем измерения оптической плотности с помощью считывающего устройства для микропланшетов. Результат показывает, что концентрация красителя существенно не изменилась по сравнению с исходным состоянием (модельный раствор лекарственного средства, ~ 95% от начальной концентрации; физиологический раствор, <0.001% от начальной концентрации модельного раствора лекарственного средства), подразумевая, что произошло незначительное проникновение воды. Учитывая, что условия испытаний были намного более жесткими, чем условия in vivo из-за чрезмерного содержания воды и высокой температуры, мы смогли выяснить, что инкапсуляция SID от утечки была надежной.

Биологическая безопасность SID была проверена с помощью гистологического анализа in vivo. Были проанализированы факторы воспаления возле места имплантации. Устройства были имплантированы подкожно 12 мышам на 4 недели.Иммуногистологические анализы [гематоксилин и эозин (H&E), CD3, CD20 и CD68] ткани, которая непосредственно покрывает имплантированное устройство, не выявили некроза ткани или инфильтрации воспалительных клеток (рис. 4I), что подтверждает биологическую безопасность SID. Хотя устройство полностью инкапсулировано после того, как чипы припаяны к антенне, количество потенциально элюированных ионов металла из антенны в водной среде было измерено, чтобы подтвердить биологическую безопасность SID.SID помещали в деионизированную воду с температурой 80 ° C для ускоренного испытания. Результаты атомно-эмиссионного спектрометра с индуктивно связанной плазмой (ICPS) показывают, что количества Sn, Bi, Ag (основные компоненты припоя) и Cu (основной компонент антенной катушки) показали незначительные отличия от контроля (деионизированная вода). ) (рис. S16). В результате можно было подтвердить материальную безопасность УЛМ.

Целостность лекарства в процессе его высвобождения также была проанализирована методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР).Лекарство без какой-либо обработки и лекарство, которое применялось при напряжении 8 В в течение 1 мин, исследовали с помощью ЯМР. Результаты показывают, что лекарство до лечения и после лечения не показало какой-либо значительной разницы, что указывает на то, что процесс электролиза не вызвал каких-либо заметных изменений в лекарстве (рис. S17). Более того, на основе кривой I — V , измеренной при приложении напряжения к раствору лекарства, общее количество электрического заряда, прошедшего между двумя платиновыми электродами, составляло 1.95 × 10 ^-1 ° C. Предполагая, что все электрические заряды были использованы для электролиза воды, ожидается, что ~ 0,02 мл H ₂ и ~ 0,01 мл O ₂ будут образованы при 1 атм / 0 ° C. Поскольку объем небольшой, ожидается, что влияние генерируемого газа будет незначительным. В случае экспериментов на животных мы не смогли наблюдать каких-либо аномальных эффектов от генерируемых пузырьков.

Демонстрация подавления приступов на животных моделях in vivo

Обнаружение SE и его подавление с помощью беспроводной интегрированной системы (т.е., датчик ЭЭГ, передатчик мощности и SID) были продемонстрированы in vivo с использованием модели SE на животных. SE индуцировали на мышиной модели с использованием пилокарпина ( 41 , 42 ). На рисунке S18 (A и B) показаны схематическая иллюстрация и соответствующие изображения установки для эксперимента на животных. Поскольку сигналы ЭЭГ нельзя было измерить на коже черепа мыши из-за ее небольшого размера и слабых сигналов ЭЭГ, для контакта с твердой мозговой оболочкой использовался отдельный записывающий электрод, который был подключен к каналу нашего носимого датчика ЭЭГ.Сигналы ЭЭГ, собранные с переносного датчика ЭЭГ, передавались по беспроводной сети на портативное устройство (например, планшетный компьютер) через Bluetooth для обработки и визуализации данных. Сигнал ЭЭГ одновременно измерялся коммерческим оборудованием для сравнения. SID был подкожно имплантирован в спину испытуемой мыши.

Данные ЭЭГ, полученные от коммерческого оборудования (рис. S18C) и нашего датчика ЭЭГ (рис. S18D), сопоставимы. Изготовленный на заказ программный код обнаруживает приступ и измеряет время, прошедшее с момента начала непрерывного приступа, что необходимо для диагностики SE.При обнаружении SE портативное устройство по беспроводной связи отправляет командный сигнал на передатчик энергии для беспроводной передачи сильного радиочастотного сигнала на SID для высвобождения лекарства. Более подробное объяснение программного обеспечения и его алгоритма работы системы представлено на рис. S19 и S20 и текст S4.

Используя эту экспериментальную установку на животных, беспроводная передача командного сигнала на передатчик энергии и беспроводная передача энергии на SID для подкожного высвобождения лекарства были протестированы in vivo.На рис. 5 (от A до D) показаны измеренные данные ЭЭГ контрольной и экспериментальной групп. В обеих группах мышам вводили пилокарпин, чтобы вызвать приступ и SE. Контрольная группа не получала никакого лечения, в то время как экспериментальная группа получала диазепам посредством подкожного высвобождения лекарства из SID. Когда индуцированный припадок продолжался более 5 минут и, таким образом, состояние мыши было диагностировано алгоритмом как SE, лекарство в SID высвобождалось посредством беспроводной передачи энергии.

( A ) Спектрограмма сигналов ЭЭГ при приступе, полученная от контрольной (без лечения) группы. ( B ) Сигналы ЭЭГ от контрольной группы в разные моменты времени. ( C ) Спектрограмма сигналов ЭЭГ при приступе, полученная от экспериментальной группы (подкожное высвобождение лекарственного средства). ( D ) Сигналы ЭЭГ от экспериментальной группы в разные моменты времени.( E ) Выживаемость экспериментальной (красный) и контрольной (синий) групп. *** P <0,001 по логранговому критерию. ( F ) Экспериментальная процедура проверки целостности гематоэнцефалического барьера (BBB) ​​под SE. IV, внутривенно. ( G ) Изображения головного мозга (слева) и его препарированных образцов (справа) для экспериментальной (вверху) и контрольной (внизу) групп. Эванс синий был внутривенно введен для проверки целостности ГЭБ. ( H ) Количество синего Эванса в удаленном мозге мыши для экспериментальной и контрольной групп.** P <0,01 по критерию Манна-Уитни U . Коробка, стандартная ошибка; линия, срединная; усы, минимум-максимум. Фотография предоставлена ​​Хену Джу, Сеульский национальный университет.

На рис. 5А показана спектрограмма сигнала ЭЭГ от мыши в контрольной группе. Для этой типичной мыши непрерывный приступ начался через 20 минут после инъекции пилокарпина и превратился в SE через 5 минут (то есть через 25 минут после инъекции пилокарпина), что привело к смерти мыши-субъекта через 10 минут (т.е.е., 35 мин после инъекции пилокарпина). Рисунок 5B показывает, что сигнал ЭЭГ уменьшается через 10 минут после начала SE (то есть через 35 минут после инъекции пилокарпина).

На рис. 5С показана спектрограмма сигнала ЭЭГ от мыши экспериментальной группы. Для этой типичной мыши непрерывный приступ начался через 15 минут после инъекции пилокарпина и перешел в SE через 5 минут (т.е. через 20 минут после инъекции пилокарпина). Приступ может быть подавлен лекарством, высвобожденным из SID (рис.5C), и, таким образом, мышь выжила более 24 часов. Сигналы ЭЭГ также показывают, что амплитуда и частота пиков приступов уменьшились из-за высвобождения диазепама из SID (рис. 5D). См. Фильм S2 для ознакомления с общей работой системы, включая обнаружение приступов, диагностику SE и подкожное высвобождение лекарственного средства для подавления SE.

В результате быстрого фармацевтического лечения in situ SID может значительно улучшить выживаемость мышей с SE (рис.5E). В контрольной группе ( n = 6) более 80% мышей умерли в течение 1 часа после инъекции пилокарпина из-за SE. Однако каждая мышь в экспериментальной группе ( n = 6) могла выжить через SE благодаря немедленному фармацевтическому лечению in situ с помощью SID.

Чтобы подтвердить важность немедленного фармацевтического вмешательства в случае SE, была проанализирована целостность гематоэнцефалического барьера (BBB) ​​после SE (т.е. степень повреждения BBB при SE).Две группы животных, экспериментальная группа (группа лечения SID, которой немедленное подкожное введение лекарственного средства после начала SE применялось с помощью SID) и контрольная группа [группа стандартной обработки, которой внутрибрюшинно вводили лекарство через 40 мин от начала SE был применен ( 43 )], сравнивались (рис. 5F). Через три дня после начала SE, Evans blue вводили внутривенно обеим группам через хвостовую вену для оценки целостности BBB. На рисунке 5G показаны изображения головного мозга (слева) и его аксиально рассеченных образцов (справа).Образцы мозга из экспериментальной группы не показывают признаков утечки BBB (вверху), в то время как экстравазация синего Эванса наблюдается в контрольной группе (внизу). Количественная оценка проникновения синего Эванса показывает, что утечка ГЭБ была значительно меньше в экспериментальной группе, чем в контрольной группе (рис. 5H). Эти результаты показывают, что быстрое фармацевтическое лечение SID в случае SE снижает повреждение мозга, вызванное припадком, и увеличивает выживаемость.

Демонстрация высвобождения лекарственного средства на основе сигналов ЭЭГ человека и SID большого размера ex vivo

Для демонстрации возможности применения разработанной системы человеком высвобождение лекарственного средства было протестировано с использованием сигналов ЭЭГ от пациента, которому проводилась непрерывная ЭЭГ. мониторинг во время SE.Чтобы использовать систему для людей, следует применять большую дозу препарата, чем та, которая использовалась для модели на мышах. Таким образом, здесь мы продемонстрировали высвобождение лекарства из устройства большого размера, которое может содержать большое количество лекарства.

SID большого размера был разработан для содержания 1 мл препарата, что соответствует клиническому стандарту терапии первой линии для пациентов с SE ( 31 ). На рисунке 6A показан измененный дизайн увеличенного SID. Другие детали, такие как алгоритм работы системы, состав материалов, конструкция устройства, принцип беспроводной передачи энергии и механизм высвобождения лекарственного средства, остаются прежними, в то время как только размер устройства увеличен до 8.5 × 60 × 4 мм (ширина × длина × высота).

( A ) Изображение обратной стороны SID большого размера, увеличенное в масштабе, чтобы быть совместимым с количеством лекарства, требуемым для применения человеком. ( B ) Экспериментальная установка для демонстрации высвобождения лекарственного средства из SID большого размера с сигналами ЭЭГ человека ex vivo. ( C ) Спектрограмма предварительно записанных сигналов ЭЭГ от пациента с SE.( D ) Сигналы ЭЭГ человека в разные моменты времени. ( E ) Изображение SID перед высвобождением модельного лекарственного средства между кожей свиньи и мышечной тканью. ( F ) Изображение SID после выпуска модельного препарата. Синий Эванс использовался в качестве модельного препарата для облегчения визуализации высвобождения лекарства. Фотография предоставлена ​​Хену Джу, Сеульский национальный университет.

На рис. 6В показана экспериментальная установка для демонстрации высвобождения лекарственного средства с использованием устройства большого размера с учетом применения на людях.На сенсорный блок подавали предварительно записанный сигнал ЭЭГ человека. Когда система обнаружила SE (т. Е. Через 5 минут от начала непрерывного захвата), на передатчик энергии по беспроводной связи был доставлен командный сигнал для передачи сильного радиочастотного сигнала для беспроводного источника питания на SID и для работы большого -размер SID для выпуска препарата. Высвобождение лекарственного средства было продемонстрировано с использованием модели, состоящей из кожи и мышечной ткани свиньи ex vivo.

На рисунке 6С показана спектрограмма сигнала ЭЭГ человека, полученного с помощью прикрепленного к коже электрода в положении F3 пациента с использованием коммерческого устройства по сравнению со средним эталоном (т.е., F3-Av). Из спектрограммы видно, что непрерывный захват начался через ~ 10 мин и продолжался до ~ 15 мин. Сигнал ЭЭГ (рис. 6D) также подтверждает, что амплитуда и частота значительно увеличились через 10 минут, а через 15 минут увеличение стало более сильным. Используя эти предварительно записанные сигналы ЭЭГ от пациента-человека, мы продемонстрировали высвобождение лекарства из SID большого размера ex vivo.

SID помещается между кожей свиньи и мышечной тканью, а радиопередатчик прикрепляется к коже свиньи.Примененный сигнал ЭЭГ человека анализировался системой, и SE детектировалась алгоритмом сенсорного блока. Затем носимый радиочастотный передатчик был активирован для беспроводного источника питания, что впоследствии вызвало высвобождение лекарства из SID. Перед началом SE модельное лекарство (синий Эванса) оставалось внутри SID, и никаких признаков утечки не наблюдалось (рис. 6E). Однако, когда система обнаружила SE, передатчик подавал питание на SID по беспроводной связи, что успешно индуцировало высвобождение большого количества модельного лекарственного средства из SID (рис.6F).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изготовление лицевой стороны SID

Микро-изготовление приемной антенны (рис. S6, i – vi) начинается с нанесения покрытия на полиимид [PI; поли (пиромеллитовый диангидрид-со-4,4′-оксидианилин), раствор аминовой кислоты, Merck KGaA, Германия] раствор на пластине оксида кремния. Затем первый слой Cu наносится на катушку приемной антенны и формируется с помощью фотолитографии и влажного травления. Эпоксидный слой (СУ-8 10, MicroChem Corp., США) с покрытием и рисунком для сквозных отверстий. Второй слой Cu нанесен и нанесен рисунок для контактных площадок. Другой слой эпоксидной смолы (SU-8 10) имеет покрытие и рисунок для герметизации и открытия контактных площадок.

Интеграция антенны и пайка микросхемы (рис. S6, vii – ix) начинаются с снятия изготовленной антенны со штампом из полидиметилсилоксана (PDMS) (SYLGARD 184, Dow Corning Corp., США). Поверхности резервуара с лекарством и антенны мягко модифицируются кислородной плазмой для улучшения адгезии.Небольшое количество силиконового каучука было нанесено на поверхность резервуара в качестве клея для прикрепления антенны к резервуару. После термического отверждения в печи при 70 ° C в течение 1 часа штамп PDMS был осторожно отделен с помощью этанола.

На открытые медные подушечки покрывали олово путем нанесения раствора для лужения [100 мл деионизированной воды, 0,5 г хлорида олова (II), безводного (Alfa Aesar, США), 2,0 г тиомочевины (Alfa Aesar, США). и 3,0 г амидосульфоновой кислоты (Alfa Aesar, США)] в течение 30-60 с.После нанесения паяльной пасты (SID291SNL250T3, Chip Quik, США) на луженые контактные площадки, микросхемы были осторожно размещены на контактных площадках, а затем был применен нагрев с помощью тепловой пушки для пайки микросхем.

Изготовление резервуара для лекарства

Резервуар для лекарства был изготовлен с использованием двухэтапного процесса формования. Сначала с помощью процесса фрезерования была изготовлена ​​мастер-форма с акриловой пластиной. Поверхность мастер-формы промывалась этанолом и обрабатывалась кислородной плазмой. Затем форму помещали в герметичный контейнер для газофазного осаждения трихлоро (1 H , 1 H , 2 H , 2 H -перфтороктил) силан (FOTS, Merck KGaA, Германия) на не менее 1 часа с небольшой чашкой, заполненной 100 мкл FOTS, смешанного с 10 мл н-гептана (Samchun Pure Chemicals Co.Ltd., Республика Корея).

Для изготовления отрицательной формы мастер-формы, части А и В силиконового каучука (Ecoflex 00-30, Smooth-on, США) были смешаны в весовом соотношении 1: 1 и вылиты в мастер-форму с обработанной поверхностью. . После дегазации смеси форполимеров в эксикаторе ее подвергали термическому отверждению в печи при 70 ° C в течение 1 часа. Полностью отвержденная отрицательная форма из силиконового каучука была отделена от основной формы и подверглась осаждению FOTS в газовой фазе, как описано ранее. Затем смесь силиконового каучука (Ecoflex 00-30) была нанесена на отрицательную форму и дегазирована в эксикаторе.После термического отверждения на горячей плите с температурой 70 ° C в течение 1 часа полностью отвержденный резервуар был отсоединен от отрицательной формы. Затем резервуар инкапсулировали париленом-C (diX-C, Kisco Ltd., Япония).

Моделирование эффективности беспроводной передачи энергии

Физические структуры катушки передатчика и приемника импортируются в коммерческий имитатор ЭМ, включая тканевую среду. Имитатор ЭМ моделирует связь между катушками в виде двухпортовой матрицы импеданса Z, где порты 1 и 2 назначаются как вход для передающей и приемной катушек соответственно.Эффективность с учетом всех потерь мощности в системе приблизительно равна η ≈ ∣∫ _S ω B · d S ∣ ² / (∫ _ткань ωϵ » ∣ E ∣ ² dr + ∫ _{катушка} σ∣ E ∣ ² dr ). Когда катушка передатчика возбуждается входным током I ₁ , индуцированное напряжение на разомкнутой катушке приемника составляет | Z ₂₁ I ₁ |, что соответствует числителю эффективности.Знаменатель, включающий все потери мощности, можно смоделировать как R ₁₁ | I ₁ | ² . Следовательно, эффективность может быть получена с помощью | Z ₂₁ | ² / R ₁₁ из ЭМ моделирования.

Изготовление задней стороны SID

Микротехнология (рис. S12, i — x) начинается с первого покрытия PI на пластине из оксида кремния. Затем первый слой Al наносится в качестве маски травления SID и формируется рисунок с помощью фотолитографии и влажного травления.На второй слой PI наносится покрытие, а второй слой Al наносится с использованием того же процесса, что и первый слой Al. Второй слой Al нанесен на маску травления предохранителя. На слой эпоксидной смолы (SU-8 2000.5, MicroChem Corp., США) наносят покрытие и формируют рисунок для нижнего герметизирующего слоя. Слой Pt для подушечек образования пузырьков наносится и формируется посредством процесса отрыва. Первый слой Cr / Au наносится с нанесением рисунка методом влажного травления для изготовления плавкого предохранителя. Затем наносится второй слой Cr / Au и формируется рисунок для электрического соединения SID.Наконец, на верхний герметизирующий слой наносится слой эпоксидной смолы (SU-8 10) и формируется узор.

Перед объединением крышки и резервуара с лекарством (рис. S12, xi – xviii) полиметилметакрилат (PMMA A11, MicroChem Corp., США) наносится методом центрифугирования на крышку в качестве буферного слоя. К крышке прикреплен штамп PDMS, чтобы снять устройство с пластины. Затем слои PI формируют с помощью сухого травления с помощью маски для травления Al. Маска для травления Al удаляется мокрым травлением. Поверхности резервуара с лекарством и крышки мягко модифицируются кислородной плазмой для улучшения сродства к адгезиву (NOA 73, Norland Products Inc., СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ). Устройство крепится к задней части резервуара с помощью клея. Наконец, снимается штамп PDMS и удаляется слой PMMA с помощью ацетона.

После объединения крышки и резервуара с лекарством на чипы, встроенные на лицевую сторону SID, наносится тонкий слой инкапсуляции. Небольшое количество силиконового форполимера наносится на лицевую сторону и подвергается термообработке для создания герметизирующего слоя, предотвращающего утечку электричества.

Препарат (диазепам, 10 мг / 2 мл, Samjin Pharm Co.Ltd., Республика Корея) загружается через входное отверстие в крышке SID (рис. S12, xix — xx). Препарат вводится через входное отверстие устройства с помощью шприца с ультратонкой иглой. Затем входное отверстие закрывается эпоксидным слоем, чувствительным к ультрафиолетовому излучению (NOA 73, Norland Products Inc., США).

Immumnohistochemistry

Для анализа инфильтрации воспалительных клеток вокруг имплантированного устройства мышей подвергали глубокой анестезии и умерщвляли. Волокнистые ткани, которые непосредственно покрывали устройства, фиксировали в течение ночи в 4% параформальдегиде, подвергали криозащите 30% сахарозой в течение 24 часов, а затем делали срезы толщиной 20 мкм с помощью криостата (Leica CM 1900; Leica Microsystems GmbH, Германия).Срезы иммуноокрашивали H&E, анти-CD3 (№ 14-0032-82, Thermo Fisher Scientific Inc., США), анти-CD20 (№. MA1-7634, Thermo Fisher Scientific Inc., США) и анти-CD68. (№ 14-00681-82, Thermo Fisher Scientific Inc., США) антитела.

Анализ концентрации элюированных ионов металлов

Для анализа концентрации элюированных ионов металлов из антенны SID помещали в стеклянную бутыль, наполненную 10 мл деионизированной воды. Для ускоренного теста раствор нагревали до 80 ° C в течение 5 дней.Через 5 дней среду собирали и добавляли соляную кислоту с концентрацией 3% (об. / Об.). Концентрации ионов металлов Sn, Bi, Ag и Cu анализировали с помощью ICPS (спектрометр ICPS-7500, Shimadzu Corporation, Япония).

Для анализа целостности лекарственного средства в процессе его высвобождения образец лекарственного средства без какой-либо обработки и образец лекарственного препарата, который применялся 8 В в течение 1 мин, растворяли в D ₂ O (151882, Merck KGaA, Германия).Экстракты, которые не растворялись в D ₂ O, собирали и растворяли в CDCl ₃ (151823, Merck KGaA, Германия). Образцы анализировали с помощью ЯМР 500 МГц (Avance III-500, Bruker, Германия), установленного в Национальном центре межуниверситетских исследовательских центров (NCIRF) при Сеульском национальном университете.

Анализ сигналов ЭЭГ и выживаемости мышей модели SE.

Самцов мышей C57BL / 6 (5-6 недели) использовали для анализа выживаемости. Имплантацию электрода ЭЭГ проводили, как описано ранее ( 47 ).За неделю до индукции SE животных анестезировали 1% кетамином (30 мг / кг, внутрибрюшинно) и гидрохлоридом ксилазина (4 мг / кг, внутрибрюшинно). Вольфрамовые электроды (0,005 дюйма, 2 МОм) фиксировали на дуральной поверхности правого полушария в переднезаднем (AP) -1,8 мм и латеральном (L) 2,1 мм от брегмы с заземлением над мозжечком. Коммерческое оборудование для анализа ЭЭГ — PSG Twin 4.2 (AstroNova Inc., США).

Модель эпилепсии на животных получали путем внутрибрюшинной инъекции пилокарпина (400 мг / кг) субъекту мышей.Чтобы минимизировать периферические мускариновые эффекты, метилскополамин (1 мг / кг) вводили за 30 минут до инъекции пилокарпина. В случае экспериментальной группы диазепам (5 мг / кг) вводили испытуемым мышам через 5 минут после начала SE через SID (общий объем лекарственного средства, 120 мкл). После SE выживших животных кормили 5% раствором глюкозы до тех пор, пока они не начали есть нормальные гранулы корма. Спектрограммы записанных сигналов ЭЭГ были созданы с помощью MATLAB (MathWorks Inc., США) для визуализации данных.

Количественная оценка проницаемости BBB

Самцов мышей C57BL / 6 (недели 6-8) использовали для количественной оценки проницаемости BBB. Имплантацию устройства и индукцию SE выполняли, как описано ранее. В случае экспериментальной группы диазепам (5 мг / кг) вводили испытуемым мышам через 5 минут после начала SE через SID, тогда как диазепам (5 мг / кг) вводили внутрибрюшинно через 40 минут после начала SE. для контрольной группы.

Через три дня после SE, голубой Эванс (200 мг / кг) вводили внутривенно через хвостовую вену бодрствующим, удерживаемым мышам.Через час после инъекции синего Эванса животных анестезировали и перфузировали через сердце 50 мл холодного физиологического раствора и 50 мл 4% параформальдегида в 0,1 М физиологическом растворе с фосфатным буфером, последовательно. Мозг был взят у испытуемых мышей и сфотографирован как весь мозг и в аксиально разрезанной форме (толщина 2 мм). Для количественной оценки экстравазации синего Эванса краситель экстрагировали в 1 мл 4% параформальдегида (37 ° C, 13 часов), и оптическую плотность экстракта измеряли при 620 нм.

Демонстрация высвобождения лекарства из SID большого размера с использованием данных ЭЭГ человека ex vivo

Предварительно записанные данные ЭЭГ человека во время SE были получены из базы данных мониторинга видео-ЭЭГ в блоке мониторинга эпилепсии. Использование данных ЭЭГ было одобрено наблюдательным советом учреждения. Электроды ЭЭГ черепа человека помещали в соответствии с протоколом системы International 10-20, при этом использовался дополнительный передний височный электрод. Сигналы от канала F3 относительно среднего эталона использовали для демонстрации ex vivo.Предварительно записанные сигналы ЭЭГ человека подавались на изготовленный на заказ носимый датчик ЭЭГ с использованием многофункционального устройства ввода / вывода (USB-6289, National Instruments Corporation, США).

Этическое разрешение

Это исследование было одобрено нашим институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию (IACUC; № 18-0199-S1A1) и проводилось в соответствии с нашими рекомендациями IACUC и Руководством по уходу Национального института здравоохранения. и Использование лабораторных животных .

Благодарности: Санджун Ким благодарит С.Лю за руководство по FEA. Благодарим Х.-Н. Бэ из Национального центра межуниверситетских исследовательских центров за помощь в экспериментах с ЯМР. Финансирование: Эта работа была поддержана Институтом фундаментальных наук (IBS-R006-A1) и Национальным исследовательским фондом Кореи (NRF-2017R1C1B2009892, NRF-2018R1A6A1A03025708 и NRF-2019R1A2C1009003). Вклад авторов: H.J., Y.L., J.K., Sanghoek Kim, S.-T.L. и D.-H.K. разработал эксперименты. H.J., Y.L., J.K., S.Y., Sangyeon Kim, S.-T.L. и D.-H.K. провели эксперименты и анализ. A.K.A., Санджун Ким, Н.Л. и Сангхук Ким провели симуляции. H.J., Y.L., J.K., J.-S.Y., S.Y., S.H.C., S.-T.L. и D.-H.K. проведены эксперименты и анализ на животных in vivo. H.J., J.K., H.S.L., S.-T.L. и D.-H.K. провели анализ сигнала ЭЭГ человека. H.J., Y.L., J.K., Sangjun Kim, N.L., Sanghoek Kim, S.-T.L. и D.-H.K. написал газету. Конкурирующие интересы: Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. Доступность данных и материалов: Все данные, необходимые для оценки выводов в статье, представлены в документе и / или дополнительных материалах. Дополнительные данные, относящиеся к этой статье, могут быть запрошены у соответствующих авторов. Мы использовали LabVIEW 2015 для работы с нашими заказными схемами на нашей платформе. Исходные коды доступны у соответствующих авторов по разумному запросу.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.