Содержание

Иван Петрович Павлов. Биографическая справка

По желанию родителей юный Иван посещал начальный курс духовной семинарии, а в 1860–1864 году обучался в Рязанском духовном училище.

С первых лет обучения мальчика заинтересовали естественные науки: его настольной книгой стал труд Георга Генри Леви «Физиология обыденной жизни», обнаруженная в отцовской библиотеке.

Увлекшись естественными науками, в 1870 году Павлов поступил в Петербургский университет на естественное отделение физико-математического факультета. Его интерес к физиологии возрос после того, как он прочитал книгу Ивана Сеченова «Рефлексы головного мозга», но освоить этот предмет ему удалось только после того, как он прошел обучение в лаборатории профессора Ильи Циона, изучавшего роль депрессорных нервов. Цион выяснял влияние нервов на деятельность внутренних органов, и именно по его предложению Павлов начал свое первое научное исследование – изучение секреторной иннервации поджелудочной железы.

Эта работа принесла ему и его однокурснику Михаилу Афанасьеву золотую медаль университета.

После получения в 1875 году звания кандидата естественных наук, Павлов поступил на третий курс Медико-хирургической академии в Санкт-Петербурге (впоследствии реорганизованной в Военно-медицинскую академию), где надеялся стать помощником Ильи Циона, который незадолго до этого был назначен ординарным профессором кафедры физиологии. Однако вскоре после этого Цион, столкнувшись с негативным отношением к себе со стороны коллег и студентов, уехал из России. Отказавшись работать с его преемником, учеником Сеченова Иваном Тархановым, Павлов в 1876–1878 годах работал на кафедре физиологии ветеринарного отделения Медико-хирургической академии в лаборатории профессора Константина Устимовича, ученика известного немецкого физиолога Карла Людвига.

Именно здесь Павлов выполнил ряд работ по физиологии кровообращения, в ходе которых проявились зачатки его революционного метода изучения функций организма в их естественной динамике без применения наркоза.

Летом 1877 года Павлов по рекомендации Устимовича уехал в университет немецкого города Бреслау (ныне Вроцлав, Польша) для работы с профессором Рудольфом Гейденгайном, специалистом в области пищеварения.

В 1878 году видный русский врач-терапевт и общественный деятель Сергей Боткин предложил ему место в физиологической лаборатории при его клинике. В первое время Павлов числился там лаборантом, хотя фактически руководил всеми фармакологическими и физиологическими исследованиями. В том же году он начал исследования по физиологии пищеварения, которые продолжались более двадцати лет.

В 1879 году Павлов с годичным запозданием, которое было связано с интенсивной научной работой, сдал выпускные экзамены в Медико-хирургической академии и получил медицинскую степень.

В 1881 году Павлов женился на своей давней знакомой Серафиме Карчевской, выпускнице Педагогических курсов, с которой познакомился еще во время учебы в университете. Родители жениха, намеревавшиеся женить сына на дочери состоятельного петербургского чиновника, были против брака с Карчевской, однако молодые люди втайне от них обвенчались в Ростове-на-Дону при содействии родственников невесты. Счастливый брак подарил Ивану и Серафиме Павловым четырех сыновей и дочь.

В 1883 году Павлов защитил диссертацию на соискание степени доктора медицины, посвященную описанию нервов, контролирующих функции сердца. Руководство Медицинско-хирургической академии предложило Павлову должность приват-доцента, но он отказался от этого назначения и в 1884 году уехал в Германию для совершенствования знаний. В Лейпциге и Бреслау он стажировался в лабораториях Рудольфа Гейденгайна и Карла Людвига, а также работал под руководством известных физиологов Германа Гельмгольца и Эмиля Дюбуа-Реймона.

В 1886 году Павлов вернулся в Россию и был назначен руководителем лаборатории петербургской клиники Боткина, где поработал до конца 1890 года.

К 1890 году труды Ивана Павлова получили признание со стороны ученых всего мира. В этот период он достиг выдающихся результатов в области изучения физиологии кровообращения и пищеварения, в разработке некоторых актуальных вопросов фармакологии, в усовершенствовании своего незаурядного экспериментального мастерства, а также в приобретении навыков организатора и руководителя коллектива научных работников.

В 1890 году Павлов был избран профессором и заведующим кафедрой фармакологии Военно-хирургической академии. С 1891 года он заведовал физиологическим отделом Института экспериментальной медицины, организованного при его деятельном участии; с 1895 по 1925 год одновременно оставался руководителем физиологических исследований в Военно-медицинской академии.

В Институте экспериментальной медицины были выполнены классические работы Павлова по физиологии главных пищеварительных желез, а также значительная часть его работ по условным рефлексам, обессмертивших имя Павлова и прославивших отечественную науку.

В 1901 году Павлов был избран членом-корреспондентом, а в 1907 году – действительным членом Академии наук. В начале конце XIX – начале XX века Павлов был избран членом академий ряда стран и почетным доктором многих университетов.

В 1903 году Павлов сделал доклад на XIV Международном медицинском конгрессе в Мадриде, произведший большое впечатление на мировое научное сообщество. В докладе были впервые сформулированы принципы физиологии высшей нервной деятельности.

В 1904 году Нобелевский комитет принял решение о присуждении Ивану Павлову Нобелевской премии в области физиологии и медицины с официальной формулировкой «за работу по физиологии пищеварения». Павлов стал первым российским ученым, удостоенным этой награды.

События 1917 года Павлов встретил в Петербурге в ранге авторитетнейшего специалиста отечественной и мировой медицины. В годы Гражданской войны он отклонил предложение Королевской шведской академии наук о переезде в Стокгольм, несмотря на то, что ему был обещан собственный институт в пригороде скандинавской столицы.

Советское правительство сделало все для того, чтобы удержать Павлова от эмиграции. В 1921 году Владимир Ленин издал постановление, в котором отметил  «исключительные научные заслуги академика Павлова, имеющие огромное значение для трудящихся всего мира», а специальной комиссии поручалось «в кратчайший срок создать наиболее благоприятные условия для обеспечения научной работы академика Павлова и его сотрудников».

В 1925 году физиологическая лаборатория Академии наук была реорганизована в Физиологический институт Академии наук СССР (ныне носящий имя Павлова). Прославленный ученый руководил этим институтом со дня его основания и до конца своих дней.

В 1929 году к его 80-летию в деревне Колтуши под Ленинградом начала работать биостанция Института экспериментальной медицины — специальный научный институт-городок, единственное в мире научное учреждение такого рода, прозванный «столицей условных рефлексов». Осуществилась и давняя мечта Павлова об органической связи между теорией и практикой: при его институтах образовались клиники нервных и психических заболеваний. Началось регулярное издание научных трудов лаборатории Павлова. В 1934 году с особым размахом был отпразднован его 85‑летний юбилей.

Научное творчество Павлова оказало огромное влияние на развитие смежных областей медицины и биологии, оставило заметный след в психиатрии. Под влиянием его идей сформировались крупные научные школы в терапии, хирургии, психиатрии, невропатологии.

22 февраля 1936 года во время очередной поездки в Колтуши для работы в своем научном городке, Павлов простудился и заболел воспалением легких. Несколько дней ход его болезни не вызывал особой тревоги, однако к вечеру 26 февраля состояние ученого ухудшилось: врачи констатировали дальнейшее распространение пневмонии, падение температуры, ослабление сердечной деятельности. 27 февраля Павлова не стало.

Иван Петрович Павлов похоронен в Санкт-Петербурге на «Литераторских мостках» – мемориальном участке Волковского кладбища.

 

ПАВЛОВ, Иван. Лауреаты Нобелевской премии. Наука и техника

26 сентября 1849 г. – 27 февраля 1936 г.

Нобелевская премия по физиологии и медицине, 1904 г.

 

Русский ученый-физиолог Иван Петрович Павлов родился в Рязани, городе, расположенном приблизительно в 160 км от Москвы. Его мать, Варвара Ивановна, происходила из семьи священника; отец, Петр Дмитриевич, был священником, служившим сначала на бедном приходе, но благодаря своему пастырскому рвению со временем ставшим настоятелем одного из лучших храмов Рязани.

С раннего детства П. перенял у отца упорство в достижении цели и постоянное стремление к самосовершенствованию. По желанию своих родителей П. посещал начальный курс духовной семинарии, а в 1860 г. поступил в рязанское духовное училище. Там он смог продолжить изучение предметов, интересовавших его больше всего, в частности естественных наук; с увлечением участвовал он в различных дискуссиях, где проявились его страстность и настойчивость, сделавшие П. грозным оппонентом.

Увлечение физиологией возникло у П. после того, как он прочитал русский перевод книги английского критика Георга Генри Леви. Его страстное желание заняться наукой, особенно биологией, было подкреплено чтением популярных книг Д. Писарева, публициста и критика, революционного демократа, работы которого подвели П. к изучению теории Чарлза Дарвина.

В конце 1880-х гг. русское правительство изменило свое предписание, разрешив студентам духовных семинарий продолжать образование в светских учебных заведениях. Увлекшись естественными науками, П. в 1870 г. поступил в Петербургский университет на естественное отделение физико-математического факультета. Его интерес к физиологии возрос, после того как он прочитал книгу И. Сеченова «Рефлексы головного мозга», но освоить этот предмет ему удалось только после того, как он прошел обучение в лаборатории И. Циона, изучавшего роль депрессорных нервов. Цион выяснял влияние нервов на деятельность внутренних органов, и именно по его предложению П. начал свое первое научное исследование – изучение секреторной иннервации поджелудочной железы; за эту работу П. и М. Афанасьев были награждены золотой медалью университета.

После получения в 1875 г. звания кандидата естественных наук П. поступил на третий курс Медико-хирургической академии в Санкт-Петербурге (реорганизованной впоследствии в Военно-медицинскую), где надеялся стать ассистентом Циона, который незадолго до этого был назначен ординарным профессором кафедры физиологии. Однако Цион уехал из России, после того как правительственные чиновники воспрепятствовали этому назначению, узнав о его еврейском происхождении. Отказавшись работать с преемником Циона, П. стал ассистентом в Ветеринарном институте, где в течение двух лет продолжал изучение пищеварения и кровообращения. Летом 1877 г. он работал в городе Бреслау, в Германии (сейчас Вроцлав, Польша), с Рудольфом Гейденгайном, специалистом в области пищеварения. В следующем году по приглашению С. Боткина П. начал работать в физиологической лаборатории при его клинике в Бреслау, еще не имея медицинской степени, которую П. получил в 1879 г. В лаборатории Боткина П. фактически руководил всеми фармакологическими и физиологическими исследованиями.

После длительной борьбы с администрацией Военно-медицинской академии (отношения с которой стали натянутыми после его реакции на увольнение Циона) П., в 1883 г. защитил диссертацию на соискание степени доктора медицины, посвященную описанию нервов, контролирующих функции сердца. Он был назначен приват-доцентом в академию, но вынужден был отказаться от этого назначения в связи с дополнительной работой в Лейпциге с Гейденгайном и Карлом Людвигом, двумя наиболее выдающимися физиологами того времени. Через два года П. вернулся в Россию.

Многие исследования П. в 1880-х гг. касались системы кровообращения, в частности регуляции функций сердца и кровяного давления. Наибольшего расцвета творчество П. достигло к 1879 г., когда он начал исследования по физиологии пищеварения, которые продолжались более 20 лет. К 1890 г. труды П. получили признание со стороны ученых всего мира. С 1891 г. он заведовал физиологическим отделом Института экспериментальной медицины, организованного при его деятельном участии; одновременно он оставался руководителем физиологических исследований в Военно-медицинской академии, в которой проработал с 1895 по 1925 г. Будучи от рождения левшой, как и его отец, П. постоянно тренировал правую руку и в результате настолько хорошо владел обеими руками, что, по воспоминаниям коллег, «ассистировать ему во время операций было очень трудной задачей: никогда не было известно, какой рукой он будет действовать в следующий момент. Он накладывал швы правой и левой рукой с такой скоростью, что два человека с трудом успевали подавать ему иглы с шовным материалом».

В своих исследованиях П. использовал методы механистической и холистической школ биологии и философии, которые считались несовместимыми. Как представитель механицизма П. считал, что комплексная система, такая, как система кровообращения или пищеварения, может быть понята путем поочередного исследования каждой из их частей; как представитель «философии целостности» он чувствовал, что эти части следует изучать у интактного, живого и здорового животного. По этой причине он выступал против традиционных методов вивисекции, при которых живые лабораторные животные оперировались без наркоза для наблюдения за работой их отдельных органов.

Считая, что умирающее на операционном столе и испытывающее боль животное не может реагировать адекватно здоровому, П. воздействовал на него хирургическим путем таким образом, чтобы наблюдать за деятельностью внутренних органов, не нарушая их функций и состояния животного. В некоторых случаях он создавал условия, при которых пищеварительные железы выделяли свои секреты в фистулы, расположенные вне животного; в других случаях он отделял от желудка части в виде изолированного желудочка, полностью сохраняющего связи с центральной нервной системой. Мастерство П. в этой трудной хирургии было непревзойденным. Более того, он настойчиво требовал соблюдения того же уровня ухода, анестезии и чистоты, что и при операциях на людях. «После приведения организма животного в соответствие с нашей задачей, – говорил он, – мы должны найти для него modus vivendi, чтобы обеспечить ему абсолютно нормальную и продолжительную жизнь. Только при соблюдении этих условий полученные нами результаты можно считать убедительными и отражающими нормальное течение этих феноменов». Используя данные методы, П. и его коллеги показали, что каждый отдел пищеварительной системы – слюнные и дуоденальные железы, желудок, поджелудочная железа и печень – добавляет к пище определенные вещества в их различной комбинации, расщепляющие ее на всасываемые единицы белков, жиров и углеводов. После выделения нескольких пищеварительных ферментов П. начал изучение их регуляции и взаимодействия.

В 1904 г. П. был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине «за работу по физиологии пищеварения, благодаря которой было сформировано более ясное понимание жизненно важных аспектов этого вопроса». В речи на церемонии вручения премии К.А. Г. Мернер из Каролинского института дал высокую оценку вкладу П. в физиологию и химию органов пищеварительной системы. «Благодаря работе П. мы смогли продвинуться в изучении этой проблемы дальше, чем за все предыдущие годы, – сказал Мернер. – Теперь мы имеем исчерпывающее представление о влиянии одного отдела пищеварительной системы на другой, т.е. о том, как отдельные звенья пищеварительного механизма приспособлены к совместной работе».

На протяжении всей своей научной жизни П. сохранял интерес к влиянию нервной системы на деятельность внутренних органов. В начале XX в. его эксперименты, касающиеся пищеварительной системы, привели к изучению условных рефлексов. П. и его коллеги обнаружили, что если пища попадает в рот собаки, то начинает рефлекторно вырабатываться слюна. Когда собака просто видит пищу, то также автоматически начинается слюноотделение, но в этом случае рефлекс значительно менее постоянен и зависит от дополнительных факторов, таких, как голод или переедание. Суммируя различия между рефлексами, П. заметил, что «новый рефлекс постоянно изменяется и поэтому является условным». Таким образом, один только вид или запах пищи действуют как сигнал для образования слюны. «Любое явление во внешнем мире может быть превращено во временный сигнал объекта, стимулирующий слюнные железы, – писал П., – если стимуляция этим объектом слизистой оболочки ротовой полости будет связана повторно… с воздействием определенного внешнего явления на другие чувствительные поверхности тела».

Пораженный силой условных рефлексов, проливающих свет на психологию и физиологию, П. после 1902 г. сконцентрировал свои научные интересы на изучении высшей нервной деятельности. Преданный своему делу и высокоорганизованный во всех аспектах своей работы, будь то операции, чтение лекций или проведение экспериментов, П. отдыхал в летние месяцы; в это время он с увлечением занимался садоводством и чтением исторической литературы. Как вспоминал один из его коллег, «он всегда был готов для радости и извлекал ее из сотен источников». Положение величайшего русского ученого защищало П. от политических коллизий, которыми изобиловали революционные события в России начала века; так, после установления советской власти был издан специальный декрет за подписью В.И. Ленина о создании условий, обеспечивающих работу П. Это было тем более примечательно, что большинство ученых находилось в то время под надзором государственных органов, которые нередко вмешивались в их научную работу.

В 1881 г. П. женился на Серафиме Васильевне Карчевской, учительнице; у них родились четыре сына и дочь. Известный своим упорством и настойчивостью в достижении цели, П. считался среди некоторых своих коллег и студентов педантом. В то же время он пользовался большим уважением в научном мире, а его личный энтузиазм и сердечность снискали ему многочисленных друзей.

П. умер в 1936 г. в Ленинграде (ныне Санкт-Петербург) от пневмонии. Похоронен на Волковом кладбище.

В 1915 г. П. был награжден французским орденом Почетного легиона, в том же году он получил медаль Копли Лондонского королевского общества. П. был членом Академии наук СССР, иностранным членом Лондонского королевского общества и почетным членом Лондонского физиологического общества.

 

Ранее опубликовано:

Лауреаты Нобелевской премии: Энциклопедия: Пер. с англ.– М.: Прогресс, 1992.
© The H.W. Wilson Company, 1987.
© Перевод на русский язык с дополнениями, издательство «Прогресс», 1992.

Дата публикации:

9 мая 1999 года

170 лет назад родился учёный, доктор медицинских наук, первый в России лауреат Нобелевской премии Иван Петрович Павлов

14 (26) сентября 1849 г. в Рязани, в семье священника, родился Иван Петрович Павлов – величайший учёный, внёсший огромный вклад в мировую науку, доктор медицинских наук, первый в России лауреат Нобелевской премии (1904), академик Российской Академии наук (1907). Иван Петрович учился в Рязанском духовном училище (1860–1864). Не пройдя полный курс обучения в Рязанской семинарии (1869), поступил в Петербургский университет (1870–1875). Для совершенствования практических навыков и пополнения знаний по физиологии человека поступил на 3-й курс Военно-медицинской академии, окончив её с отличием. Одновременно с обучением в ВМА организовал работу в физиологической лаборатории.

После недолгого руководства кафедрой фармакологии ВМА был избран заведующим кафедрой физиологии той же академии.

В области физиологии кровообращения Павловым была защищена докторская диссертация «Центробежные нервы сердца», открыт усиливающий нерв сердца и раскрыта его трофическая природа. Работы в области пищеварения принесли ему мировую известность. Иван Петрович ввёл в эксперимент метод хронического опыта, разработал ряд методик по изучению деятельности пищеварительных желёз, желудка, желчного пузыря и др. Раскрыл нервно-рефлекторные механизмы, регулирующие деятельность пищеварительного тракта, которые до сих пор лежат в основе понимания физиологии пищеварения.

Выдающиеся исследования, проведённые учёным в области физиологии центральной нервной системы, привели к открытию новой области – физиологии высшей нервной деятельности. Эти достижения связаны с открытием условных рефлексов, положивших начало изучению замыкательной функции мозга.

Работая в психоневрологических клиниках, Павлов пришёл к пониманию механизмов некоторых заболеваний: истерии, невростении, психостении. Выдающиеся успехи Павлова в изучении мозга в значительной степени объяснялись тем, что его руководящей идеей был невризм, согласно которому все функции организма, в первую очередь, зависят от регулирующего влияния нервной системы.

Учитывая значение научных работ Павлова, Советское правительство издало специальный декрет (1921) о создании условий для развития научных исследований в его лаборатории. Была построена биологическая станция в Колтушах под Ленинградом, ставшая впоследствии Институтом эволюционной физиологии и патологии им. И. П. Павлова.

Учёный не забывал родной город: часто бывал в Рязани, навещал родителей, проводил каникулы. Последний раз Иван Петрович посетил Рязань в августе 1935 г.

На улице, названной в честь выдающегося исследователя, в доме, где он родился и жил, с 1946 г. действует мемориальный музей-усадьба. В 1949 г. в Рязани был открыт памятник Павлову (скульптор М. Г. Манизер), а  Рязанский медицинский университет с гордостью носит имя академика И. П. Павлова. 

Лит.: Библиография трудов И. П. Павлова и литература о нём / Под ред. Э. Ш.  Арапетянца. М.-Л., 1954; Летопись жизни и деятельности И. П. Павлова. Т. 1. 1849–1917 / Сост. Н. М. Гуреева и Н. А. Чебышева. Л., 1969; Павлов в воспоминаниях современников. Л., 1967; Переписка И. П. Павлова / Сост. И. М. Гуреева и др. Л., 1970.

Материал предоставлен Рязанским региональным центром Президентской библиотеки

Иван Павлов | Политех (Политехнический музей)

Место рождения: Рязань

Деятельность и интересы: физиология животных, нервная регуляция, физиология высшей нервной деятельности и пищеварения

Биография
Русский физиолог, основатель крупнейшей российской физиологической школы, четвертый лауреат Нобелевской премии (1904) по физиологии и медицине («за работу по физиологии пищеварения»), автор учения о высшей нервной деятельности. Во время учебы работал ассистентом на кафедре физиологии Медико-хирургическойакадемии у И.Ф. Циона, затем у К.Н. Устимовича на кафедре физиологии ветеринарного отделенияМедико-хирургической академии и в клинике Боткина, где руководил физиологической лабораторией. В 1890 году был избран профессором и заведующим кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии (бывшей МХА), а в 1896−м — заведующим кафедрой физиологии, которой руководил до 1924 года. С 1890 года заведовал физиологической лабораторией при Институте экспериментальной медицины.
Павлов первым из физиологов стал использовать «хронический метод», при котором эксперимент проводится на практически здоровом животном, что позволило исследовать физиологические процессы в неискаженном виде. В 1904 году первым из русских ученых был удостоен Нобелевской премии за работу в области физиологии пищеварения. Получившие высшее международное признание работы Павлова по физиологии пищеварения послужили толчком для развития нового направления в физиологии — физиологии высшей нервной деятельности. Этому направлению исследований Павлов посвятил 35 лет своей деятельности, создав теорию условных рефлексов.
Был избран членом и почетным членом многих зарубежных академий, университетов и обществ. В 1935 году на 15−м Международном конгрессе физиологов Павлову за многолетнюю научную работу был присвоен почетный титул старейшины физиологов мира.

Образование, степени и звания
1860−1869, Духовная семинария
1864, Рязанское духовное училище
1870−1875, Императорский Санкт-Петербургский университет, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9. Факультет: физико-математический, естественное отделение:: кандидат естественных наук
1875−1879, Медико-хирургическая академия (затем Военно-медицинская академия), Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6:: выпускник, лекарь
1883, Медико-хирургическая академия (затем Военно-медицинская академия), Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6:: доктор медицины
1901, Императорская Санкт-Петербургская Академия наук, Санкт-Петербург, Университетская наб. , д. 5:: член-корреспондент
1907, Санкт-Петербургская Академия наук, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 5:: академик

Работа
1875−1924, Медико-хирургическая академия (затем Военно-медицинская академия), Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6:: заведующий кафедрой фармакологии, 1890 — 1896, заведующий кафедрой физиологии, 1896 — 1924
1890−1924, Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, ул. Лопухинская, д. 12:: заведующий физиологической лабораторией
1925−1936, Институт физиологии АН СССР, Ленинградская обл., г. Колтуши:: директор

Дом
1849−1870, Рязань
1870−1871, Санкт-Петербург, Средний пр-т, д. 7, доходный дом баронессы Ралль
1872, Санкт-Петербург, Миллионная ул., д. 26, дом Эбелинг
1872−1873, Санкт-Петербург, 5-я линия, д. 40
1873, Санкт-Петербург, Средний пр-т, д. 28, доходный дом А.И. Лихачевой
1873−1875, Санкт-Петербург, 4-я линия, д. 55
1876−1886, Санкт-Петербург, Университетская наб. , д. 7, главное здание Санкт-Петербургского Императорского университета
1886−1887, Санкт-Петербург, Гагаринская наб., д. 30, дворовый флигель дома Кутузовых
1887−1888, Санкт-Петербург, Фурштатская ул., д. 41, квартира Н.П. Симановского в доходном доме Страхова
1888−1889, Санкт-Петербург, Гагаринская наб., д. 30, дом Кутузовых
1889−1918, Санкт-Петербург (Петроград), Большая Пушкарская ул., д. 18, кв. 2, доходный дом
1918−1936, Петроград (Ленинград), Николаевская наб., д. 1, кв. 11

Факты из жизни
• Ушел из семинарии, прочитав книгу И.М. Сеченова «Рефлексы головного мозга».
• Стал первым российским лауреатом Нобелевской премии.
• Был убежденным атеистом: «Естествоиспытатель не может не быть атеистом, естествознание и религия несовместимы». Весьма отрицательно относился к грубой антирелигиозной пропаганде и политике, призывая заменить религию просвещением, чтобы не отнимать у необразованных людей моральную опору. Вместе с тем, говорил: «Допустим что Бог существует и что он является творцом вселенной. А кто же тогда является творцом Бога?»
• Во времена послереволюционной разрухи 70-летний академик ежедневно ездил в лабораторию, в клинику и на лекции на велосипеде, преодолевая за день до 70 километров.
• Павлов писал о своих опытах с вивисекцией: «Когда я режу, разрушаю живое животное, я глушу в себе едкий упрек, что грубой, невежественной рукой ломаю невыразимо художественный механизм. Но переношу это в интересах истины, для пользы людям».
• В 1919−1920 годах Павлов отказался уехать из петербургской разрухи в Швецию, хотя ему предлагали построить в окрестностях Стокгольма такой институт, какой он захочет.
• Павлов словно дразнил правительство своими речами, поступками и письмами к советским руководителям. Он объяснял свои действия так: «Революция меня застала почти в 70 лет. А в меня засело как-то твердое убеждение, что срок деятельной человеческой жизни именно 70 лет. И поэтому я смело и открыто критиковал революцию. Я говорил себе: “Черт с ними! Пусть расстреляют. Все равно жизнь кончена, я сделаю то, что требовало от меня мое достоинство”».
• С 1925 года и до конца жизни руководил Институтом физиологии АН СССР, который впоследствии был назван его именем.
• Кроме того, именем Павлова названы Рязанский государственный медицинский университет и лунный кратер.
• После смерти Павлов был превращен в символ советской науки. Под лозунгом «защиты павловского наследия» в 1950 году была проведена так называемая «Павловская сессия» АН и АМН СССР, где подверглись гонениям ведущие физиологи страны.
• Павлов говорил: «Наука движется толчками в зависимости от успехов, делаемых методикой».

Открытия
• Основал крупнейшую школу физиологов с приверженцами по всему миру.
• Ввел «хронический метод» экспериментирования над животными, позволяющий исследовать физиологию здоровой особи в ее естественном состоянии, что снижало вероятность искажения результатов.
• Исследовал роль нервной системы в регуляции кровообращения. Доказал наличие «тройного нервного контроля» на сердце.
• Исследовал работу пищеварительной системы и описал физиологию пищеварения. Доказал наличие нервной регуляции деятельности желудочных желез.
• Исследуя высшую нервную деятельность человека, сформулировал понятие условного рефлекса, разработал учение о сигнальных системах. Сформулировал представления об аналитико-синтетической деятельности головного мозга. Создал учение об анализаторах, о локализации функций в коре головного мозга и о системности в работе больших полушарий.
• Подвел физиологический фундамент под учение Гиппократа о темпераментах.

Доктор Роберт Ферчготт — Нобелевский лауреат | Медицинский колледж

Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1998 г., совместно с Луи Дж. Игнарро и Ферид Мурад

Д-р Роберт Ф. Ферчготт, заслуженный профессор и председатель Downstate’s Кафедра фармакологии с 1956 по 1982 год получила всемирное признание за его работа, названная «блестящим открытием новой области науки» и революционизирующей понимание учеными физиологии сосудов.

Новаторское открытие доктора Ферчготта заключалось в том, что эндотелий, однослойный клеток на внутренней поверхности кровеносных сосудов, образует диффузное вещество что вызывает расслабление подлежащих гладких мышц. Позже доктор Ферчготт показал, что вещество, которое он назвал релаксирующим фактором эндотелия (EDRF), было азотным оксид (NO).

Так как Dr.Открытие Ферчготта почти три десятилетия назад, исследование оксида азота взорвалась, сотни лабораторий в этой стране и по всему миру изучают НЕТ для выяснения его биологических и клинических эффектов. Результаты этих исследований показывают что оксид азота является молекулой-посредником, участвующей в широком спектре биологической активности.

Помимо своего воздействия на расслабление гладких мышц, NO играет роль в контроле кровообращение и опосредует функцию иммунных клеток по уничтожению инфекций. Это Считается, что многие сердечно-сосудистые и легочные заболевания являются результатом эндотелиального дисфункция, при которой высвобождается либо слишком много, либо слишком мало NO. В мозгу НЕТ играет решающую роль в клеточной коммуникации, и нейропсихиатры интересуется его ролью в памяти, боли и зависимости, а также в таких разнообразных состояниях как расстройства пищевого поведения, шизофрения и биполярные состояния. Другие эффекты этого вездесущая молекула, которую журнал Science назвал «королевой коммуникации» и «молекулой». года »в 1992 г. — угнетение агрегации тромбоцитов, бронходилатация, иммунная системная цитотоксичность и даже мужская потенция.Фактически, связь НИКАКИХ исследований с Силденафил, препарат от импотенции, продаваемый под торговой маркой Виагра®, вызвал бурную реакцию в СМИ. сверх того, что обычно присуждается лауреату Нобелевской премии.

Поскольку NO влияет на многие физиологические процессы в организме, воздействие открытия доктора Ферчготта, вероятно, будет огромным. Фармацевтические компании надеются использовать НИКАКИХ исследований по разработке новых препаратов для контроля гипертонии, предотвращения внезапной сердечной смерти, и, возможно, для защиты мозга от инсульта и дегенеративных заболеваний, таких как Болезнь Альцгеймера.В настоящее время проводится несколько клинических исследований по изучению эффективности ингаляционных препаратов. оксид азота, газ, который имитирует эффекты эндогенно продуцируемого NO, при лечении легочные заболевания, включая респираторный дистресс-синдром взрослых и стойкие легочная гипертензия у новорожденных.

Наиболее важным может быть вклад NO в борьбу с сердечными заболеваниями. НЕТ активирует расслабление мышечных клеток в стенках кровеносных сосудов, таким образом расширяя сосуды и вызывая изменения в кровотоке.Некоторые также считают, что он регулирует накопление холестериновой бляшки, которая может закупорить коронарные артерии. Дисфункциональный выпуск NO, по-видимому, связан с различными заболеваниями, включая гипертонию, миокардиальную ишемия, атеросклероз и, в крайних случаях, застойная сердечная недостаточность. Новые препараты в классе, который теперь называется «доноры NO» (препараты, выделяющие NO), в конечном итоге могут быть использованы для лечения некоторых сердечных и легочных заболеваний.

— Выдержка с разрешения Science & Health , 1999, Vol. 1. С. 3–7.

Нобелевский лауреат Ферид Мурад посетил UofSC — Офис вице-президента по исследованиям

В 1998 году доктор Ферид Мурад, врач, фармаколог и биомедицинский исследователь, был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине. Награда признала его исследования демонстрируя, что нитроглицерин, обычно используемый в медицине для облегчения болезненные симптомы стенокардии, симптом болезни сердца, вызванный недостаточностью крови приток к сердцу, работает, высвобождая оксид азота в организм, расслабляя мышечной ткани и позволяя кровотоку увеличиваться. Недавно Офис Заместителя Президент по исследованиям пригласил д-ра.Мурад посетит университет Южной Каролины встретиться со студентами, узнать больше о проводимых здесь биомедицинских исследованиях и дать доклад о его десятилетиях исследовательского опыта. Слегка отредактированный отрывок из его выступления представлен ниже.

Мне посчастливилось работать с графом Сазерлендом и Тедом Веллером [в Университете Вирджиния]. Они открыли циклический AMP в 1957 году. Эрл тренировался с Карлом и Герти Кори. в Вашингтоне. Было семь лауреатов Нобелевской премии по фармакологии и биохимии. в таком случае. Итак, чудесное место. Эрл был заинтересован — Корис получил приз за регулирование фосфорилазы, регулирующего фермента, превращающего гликоген в глюкоза — и Сазерленд интересовался, как адреналин и глюкагон расщепляют гликоген чтобы произвести глюкозу, а затем в 1957 году открыл циклический АМФ.И я присоединился к нему в 1958 г. ….

Мы впервые обнаружили биологические эффекты оксида азота в 1976-77 годах. Сегодня там 150 000 научных работ, и это одна из самых популярных областей во всей медицинской исследовательская работа.

Я работал с циклическим AMP десять лет, будучи студентом, а затем позже, когда работал в NIH.Но когда я закончил NIH в 1970 году и поехал в Вирджинию, я решил сменить от циклического AMP к циклическому GMP. Это была новая молекула, открытая … парой химиков, и меня очень интересовали соединения, нуклеотиды, которые могут блокировать активность циклического AMP. И я подумал, что, возможно, циклический GMP может быть таким же мессенджером, как циклический AMP, а может и блокировать активность циклического AMP.Вот как я начал это делать.

Позвольте мне рассказать вам о сотовой сигнализации и связи. Первое свидетельство клетки общение началось в конце 1800-х годов. Врач по имени Бомонт в В штате Мичиган был пациент, который попал в аварию на охоте с огнестрельным ранением в живот. и у него образовалась фистула от живота до наружной части.Врач заметил что каждый раз, когда он ел или видел свою еду, он выделял желудочный сок через это свищ.

Это привлекло внимание Павлова в Санкт-Петербурге, Россия. Он был желудочно-кишечным физиолог. Затем он создал павловских собак, как вы помните из своей психологии. классы.Он создал мешки и свищи у собак. Он показал им еду; они тоже увеличиваются их желудочный секрет в сумке, снаружи. Но затем он сделал очень простой, умный эксперимент: каждый раз, когда он показывал собакам корм, он звонил в колокольчик. Он повторил это снова, и снова, и снова, и воспитывал собак так, что он больше не должны были показать им еду, просто позвонить в колокольчик, и они получили желудочный секрет в мешочек или свищ.Он понял, что чувства — обоняние, зрение, вкус — и мозг разговаривали с клеточным [уровнем]. Он получил Нобелевскую премию в 1904 г., четвертый год. это было дано для такого понимания сотовой связи. Сегодня мы знаем, что много-много клеток разговаривают друг с другом.

Отсюда доктор Мурад продолжил техническое обсуждение сотовой связи. и как он и его коллеги намеревались выяснить, как оксид азота служит химическим веществом. посланник для регулирования циклического GMP, облегчения болезненных симптомов стенокардии.Ты можешь читать подробнее о докторе Мураде о его новаторских исследованиях на веб-сайте Нобелевской премии.

11 декабря 2014 г.

Как шум окружающей среды вредит сердечно-сосудистой системе

Основными источниками шума окружающей среды являются транспорт и промышленные предприятия.Со времен Коха исследователи пришли к выводу, что такой шум может вызывать нарушения сна, вызывать гнев и вызывать такие состояния, как шум в ушах и ишемическая болезнь сердца, вызванные уменьшением притока крови к органу. Шум также может привести к нарушениям памяти и обучения у детей. В 2011 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пришла к выводу, что воздействие шума, связанного с транспортом, особенно от самолетов, транспортных средств и поездов, является причиной ежегодной потери до 1,6 миллиона кумулятивных лет здоровой жизни среди людей в Западной Европе.

Бремя транспортного шума особенно опасно для сердечно-сосудистой системы, поскольку реакции раздражения и нарушения сна приводят к повышенному риску сердечных заболеваний. Отчет Европейского агентства по окружающей среде за 2015 год связывает воздействие звуков автомобилей, грузовиков, самолетов и поездов с почти 1,7 миллионами дополнительных случаев гипертонии, 80 тысячами дополнительных госпитализаций и 18 тысячами преждевременных смертей из-за ишемической болезни сердца и инсульта в Европе каждый год. Несколько лет спустя метаанализ, проведенный от имени ВОЗ, подтвердил эти выводы: семь высококачественных продольных исследований в совокупности установили, что воздействие шума дорожного движения было связано с 8-процентным повышением риска ишемической болезни сердца.

Воздействие транспортного шума связано с ежегодной потерей до 1,6 миллиона кумулятивных лет здоровой жизни среди жителей Западной Европы.

— Всемирная организация здравоохранения, данные за 2011 год.

Помимо того, что шум связан с увеличением заболеваемости ишемической болезнью сердца, он может служить острым триггером сердечно-сосудистых проблем. Например, в исследовании, опубликованном ранее в этом году, установлено, что для смертельных случаев в ночное время уровни воздействия шума за два часа до смерти в значительной степени связаны со смертностью от сердечных заболеваний.

Несмотря на эти признаки опасности шума, исследования, касающиеся неблагоприятных последствий шумового загрязнения для здоровья, не имеют достаточной финансовой или политической поддержки, а лежащие в основе механизмы, с помощью которых шум увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, недостаточно изучены. Наша исследовательская группа в отделении кардиологии Университетского медицинского центра Университета Йоханнеса Гутенберга в Майнце в Германии и другие стремятся раскрыть эти патофизиологические процессы. Это не только предоставит метод для количественной оценки степени физиологического стресса, вызванного шумом, но также поможет определить новые фармакологические агенты или меры по снижению уровня шума, которые можно было бы использовать для предотвращения, контроля или лечения заболеваний, вызванных шумом.

Косвенный вред наносит серьезный урон

В 1950 году Карл Крайтер, тогдашний директор Лаборатории оперативных приложений в Управлении исследований и разработок ВВС в Вашингтоне, округ Колумбия, подчеркнул потенциальное воздействие на здоровье так называемых неслуховых эффектов. шума. Он предположил, что такие эффекты являются результатом стимуляции нервных систем организма, которые не связаны исключительно со слухом, включая вегетативную нервную систему, которая контролирует системные реакции и реакции возбуждения организма, а также корковые и подкорковые центры мозга, отвечающие за когнитивные функции.

В 1968 году Герд Янсен из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде, Германия, представил доказательства связи шума с сердечно-сосудистыми проблемами. Обследуя 1005 немецких промышленных рабочих, Янсен сообщил о возникновении физиологических изменений, таких как проблемы с периферическим кровообращением, проблемы с сердцем и нарушения равновесия, которые были более выражены в очень шумных отраслях по сравнению с менее шумными отраслями. Эти ранние наблюдения намекали, что хроническое воздействие шума может вызывать сердечно-сосудистые заболевания, но было неясно, как именно.

В 2003 году Вольфганг Бабиш, старший научный сотрудник Федерального агентства по окружающей среде Германии, разработал модель реакции на шум, которая описывает два пути определения вредного воздействия шума на здоровье. В первом случае, известном как слуховой / прямой путь, воздействие шума громкостью более 90–100 децибел (например, отбойного молотка) вызывает повреждение внутреннего уха, которое может привести к потере слуха и шуму в ушах. Во втором, не слуховом или косвенном, воздействие шума низкого уровня в 50–60 децибел (например, разговора) мешает общению, концентрации, повседневной деятельности и сну, что приводит к раздражению, психическому стрессу и, как следствие, к симпатическим и эндокринным нарушениям. активация.Бабиш подозревал, что именно последний путь является основным фактором сердечно-сосудистых эффектов, вызванных шумом.

В частности, он выдвинул гипотезу о том, что, если воздействие является постоянным и хроническим, шум способствует патофизиологическому фенотипу, который характеризуется повышенным уровнем гормона стресса, высоким кровяным давлением и учащением пульса. Как следствие, организм генерирует собственные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая высокий уровень холестерина и глюкозы, повышенную вязкость крови и активацию свертывания крови.Если стресс сохраняется в течение многих лет, могут начать проявляться сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, аритмия и инсульт, наряду с психическим стрессом или связанными с ним расстройствами, такими как депрессия и тревога, которые, как известно, негативно влияют на здоровье сердечно-сосудистой системы. .

Трансляционные исследования самолетов на людях

В 2013 году, чтобы более тщательно изучить влияние транспортного шума, мы и наши коллеги провели первое полевое исследование, в котором здоровые люди подвергались воздействию симулированного авиационного шума в течение ночи в их домах. В контрольные ночи мы просто просили участников проигрывать запись нормального фонового шума у ​​себя дома на стандартной портативной аудиосистеме, размещенной на прикроватных тумбочках. В другие ночи мы просили их проигрывать зацикленную запись шума самолетов, сделанную в спальне жителя, проживающего недалеко от аэропорта Дюссельдорфа в Германии, с откинутым окном.

Используя анкеты, анализы крови и физиологические тесты эндотелиальной функции, мы установили, что одна ночь имитации авиационного шума снизила самооценку качества сна, повысила уровень циркулирующих гормонов стресса, таких как адреналин, укрепила кровеносные сосуды и вызвала эндотелий сосудов. дисфункция, последние два отражают ранние субклинические признаки атеросклероза и являются независимыми предикторами будущих сердечно-сосудистых событий и нарушений.Важно отметить, что сравнение участников, подвергшихся воздействию 30 и 60 авиационных шумов за ночь, выявило дозозависимое ухудшение функции эндотелия. Более того, предыдущее воздействие 30 авиационных шумов привело к 60 событиям, которые оказали более серьезное неблагоприятное воздействие на функцию эндотелия. Таким образом, вместо какого-либо привыкания к шуму возник эффект прайминга: предварительное воздействие усиливало негативное влияние шума на функцию эндотелия.

Совсем недавно мы подвергали здоровых людей моделированию ночного шума поезда и аналогичным образом обнаружили, что одна ночь воздействия сильно ухудшает качество сна и функцию эндотелия.Кроме того, протеомный анализ образцов крови участников выявил существенные изменения в циркулирующих белках, что указывало на более высокую восприимчивость к воспалению и свертыванию крови.

Только несколько других исследований предоставили механистическое понимание взаимосвязи между воздействием транспортного шума и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В 2017 году Мария Форастер и ее коллеги из Швейцарского института тропиков и общественного здравоохранения обнаружили, как и мы, что десятилетие воздействия ночного шума, в основном связанного с дорожным шумом, было связано с повышенной жесткостью артерий в когорте 2775 швейцарских участников. В том же году объединенный анализ более 144000 человек в двух крупных европейских когортах из Норвегии и Нидерландов показал, что длительное воздействие дорожного шума связано с более высокими уровнями воспаления, липидов крови и глюкозы натощак.

Бабиш предположил, что реакция раздражения на шум может играть важную роль в степени развития сердечно-сосудистых заболеваний у подверженных шуму субъектов. То есть проблема не в самом шуме, а в эмоциональной реакции на него.В 2019 году Майкл Осборн из Массачусетской больницы общего профиля и его коллеги продемонстрировали, что после пяти лет воздействия транспортного шума, например, вызванного дорожным движением или движением самолетов, повышается активность миндалевидного тела, области мозга, участвующей в эмоциональной обработке, восприятии стресса и т. Д. эмоциональные реакции связаны с повышенным риском сердечного приступа, инсульта, сердечной недостаточности и смерти из-за механизмов, включающих усиленное артериальное воспаление. Шумовое раздражение, по-видимому, является так называемым модификатором эффекта, означающим, что побочные эффекты шума со стороны сердечно-сосудистой системы сильнее у людей, которые раздражаются и, следовательно, испытывают повышенную реакцию на стресс, по сравнению с теми, кто этого не делает.

Какой бы ни была причина, в настоящее время накапливаются доказательства того, что шумовое загрязнение приводит к дисфункции эндотелия, что в конечном итоге приводит к высокому кровяному давлению, аритмии, сердечному приступу, сердечной недостаточности и инсульту.

Пути воздействия шума

Эпидемиологические данные давно связывают воздействие шума, такого как звуки самолетов, железных дорог или транспорта, с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. А в последние годы экспериментальные работы выявили биологические механизмы, лежащие в основе этой связи.В частности, исследователи обнаруживают, что шум активирует лимбическую систему мозга, которая играет роль в эмоциональной регуляции, выбросе гормонов стресса в кровь и контроле симпатической нервной системы. Эти стрессовые реакции могут привести к церебральному и сосудистому воспалению, окислительному стрессу и изменению экспрессии генов, иногда достигая кульминации в эндотелиальной дисфункции и сердечно-сосудистых заболеваниях.

© LAURIE O’KEEFE

© LAURIE O’KEEFE

Ночной шум может нарушить сон и вызвать когнитивные и эмоциональные реакции через активацию миндалины.

© LAURIE O’KEEFE

Реакции на шумовой стресс

Нарушение сна также может активировать вегетативную нервную систему и эндокринную систему, что приводит к увеличению циркулирующих уровней гормонов стресса, таких как кортизон.

© LAURIE O’KEEFE

Эндотелиальная дисфункция

Такой хронический стресс может вызвать высокий уровень холестерина, высокий уровень глюкозы в крови, высокое кровяное давление, повышенную вязкость крови и активацию свертывания крови — все факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. .Стресс также может увеличить проницаемость эндотелия для воспалительных клеток, таких как макрофаги, что приводит к дисфункции эндотелия.

© LAURIE O’KEEFE

Накопление бляшек

Если стресс продолжается, накопление холестерина и иммунных клеток под эндотелием приводит к образованию бляшек и, в конечном итоге, к накоплению гладкомышечных клеток и липидов.

© LAURIE O’KEEFE

См. Полную инфографику: WEB | PDF

Разрыв бляшки, вызванный шумом

Острый шумовой стресс может вызвать физическое разрушение бляшки, что приведет к сердечно-сосудистым заболеваниям, включая острый и хронический коронарный синдром, инсульт, аритмию, артериальную гипертензию и сердечный приступ, а также расстройства психического здоровья такие как депрессия и беспокойство.

Молекулярные механизмы вреда, вызванного шумом

Неожиданным результатом нашего первого полевого исследования стало то, что неблагоприятное влияние ночного шума на эндотелиальную функцию уменьшилось при введении витамина С, который мы дали некоторые участники после воздействия шума. Витамин С — антиоксидант, поглотитель свободных радикалов, полученных из кислорода. Таким образом, это открытие указывает на то, что повышенный окислительный стресс в сосудистой сети может быть ответственным за вызванную шумом эндотелиальную дисфункцию.

Для дальнейшего выяснения молекулярных механизмов, ответственных за неаудиторные побочные эффекты сердечно-сосудистой системы, вызванные шумом, мы создали новую модель на мышах и использовали различные протоколы шумового загрязнения. В первом исследовании мы подвергали мышей воздействию симулированного авиационного шума круглосуточно в течение четырех дней и наблюдали повышение артериального давления и повышенные концентрации гормонов стресса, таких как кортизол, норадреналин, ангиотензин II и дофамин, а также повышенное кровяное давление, что позволяет предположить, что животные были подчеркнуты.Это сопровождалось эндотелиальной дисфункцией и повышенной продукцией активных форм кислорода (АФК) в стенке сосудов.

Кровеносные сосуды выстланы эндотелиальными клетками, которые производят сильные сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, такие как радикальный оксид азота (NO . ). Но АФК, которые вырабатываются при гипертонии, повышенном холестерине, диабете, хроническом курении и других состояниях, которые являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, атакуют и разлагают NO ., что ограничивает его биодоступность. Это приводит к более жестким сосудам, более высокому кровяному давлению и началу накопления бляшек в артериях. Оказалось, что это может быть первоначальный путь, по которому шум вызывает сердечно-сосудистые поражения.

В отличие от других основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, шумовое загрязнение лечится не врачами и пациентами, а политиками.

В дополнение к увеличению производства АФК в сосудистой сети, наше исследование на мышах показало, что шум может вызывать окислительный стресс в головном мозге.В последующем исследовании, в котором использовались те же протоколы воздействия шума, что и в первом исследовании на мышах, мы подтвердили высокие уровни АФК в лобной области мозга мышей и задокументировали значительное нейровоспаление в этой области. Это наблюдение особенно интересно, потому что эти церебральные эффекты могут объяснить, по крайней мере частично, нарушение когнитивного развития, наблюдаемое у детей, подвергшихся воздействию шума.

Мы определили два радикально-образующих фермента, фагоцитарную изоформу 2 никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (Nox2) и эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS), как источники повышенного производства АФК у наших мышей, подвергшихся воздействию шума.Nox2 в основном обнаруживается в воспалительных клетках, таких как макрофаги и моноциты, и обнаруженная нами eNOS, как правило, не связана с его кофактором или субстратом. В нормальных условиях eNOS вырабатывает NO, который имеет важные сосудорасширяющие и антиатеросклеротические эффекты, но после шума фермент становится «разобщенным» — он переходит в проатеросклеротическое состояние, производя супероксид активных форм кислорода (O 2 .- ) вместо NO.

Действительно, мыши, лишенные гена Nox2, почти не страдали от воздействия шума, что подтверждает роль оксидантного стресса в качестве ключевого фактора в вызванном шумом церебральном и сердечно-сосудистом повреждении. Мы также обнаружили подавление генов, кодирующих антиоксидантные пути, а также свидетельства большего воспаления сосудистой сети, которое может еще больше усилить окислительный стресс и, таким образом, может усугубить эндотелиальную дисфункцию и артериальную гипертензию.

Важно отметить, что мы не наблюдали этих результатов в контрольной группе мышей, которые подвергались воздействию белого шума на той же громкости, что и животные в группе воздействия самолетов. Это означает, что уровень звукового давления сам по себе не вызывает повреждений.Более того, эффекты наблюдались только тогда, когда мыши подвергались воздействию шума в течение дня, когда животные обычно спят, что позволяет предположить, что ухудшение качества сна, включая частую фрагментацию сна и / или слишком короткий сон, является движущей силой шума. индуцированные неблагоприятные последствия для здоровья.

В целом, исследования на людях и мышах показывают, что шум активирует пути воспалительного и окислительного стресса в сосудистой сети и головном мозге, что приводит к эндотелиальной и церебральной дисфункции. (См. Иллюстрацию.Это согласуется с патофизиологическими путями, действующими в традиционных сердечно-сосудистых факторах риска, таких как курение, ожирение, сахарный диабет и гипертония. Эти и новый фактор риска, связанный с шумом, похоже, действуют аналогичным образом на увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Планирование менее шумного будущего

В то время как механизмы, лежащие в основе побочных эффектов шума окружающей среды на сердечно-сосудистую систему, остаются активной областью исследований, экспериментальные и эпидемиологические исследования последних нескольких лет ясно демонстрируют, что воздействие увеличивает риск заболевания.Однако, в отличие от других основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, шумовое загрязнение лечить не могут врачи и пациенты, а политики.

Политика должна работать, чтобы привести уровни воздействия шума в соответствие с новыми руководящими принципами, разработанными ВОЗ, которые снизили рекомендации по среднесуточным уровням шумового звукового давления до 45 децибел для авиационного шума, 53 децибел для шума дорожного движения и 54 децибел для шума. железнодорожный шум с еще более строгими ограничениями на ночное время, чтобы уменьшить бремя болезней, связанных с шумом.

Важно отметить, что источником шума и загрязнения воздуха являются одни и те же источники — самолеты, поезда и дорожные транспортные средства. Исследования показывают, что прямые и косвенные социальные издержки шума и загрязнения воздуха в Европейском союзе могут составить около 1 триллиона евро, учитывая преждевременную смерть и болезни. Это намного превышает расходы, вызванные употреблением алкоголя и курения, которые оцениваются в 50–120 млрд евро и 540 млрд евро соответственно. Мы должны лучше понимать реакцию на совместное воздействие шума и загрязнения воздуха, а также синергетические эффекты обоих воздействий на суррогатные показатели, такие как артериальное давление и диабет.Другие открытые вопросы включают влияние сердечно-сосудистой терапии на сердечно-сосудистые риски, связанные с шумом и загрязнением воздуха, и влияние шума на циркадные ритмы. Наконец, нам нужно будет рассмотреть комбинированное воздействие шума и факторов образа жизни, таких как диета, стресс и упражнения, чтобы полностью решить проблему шума.

Томас Мюнцель — заведующий отделением кардиологии Университетского медицинского центра Университета Йоханнеса Гутенберга в Майнце в Германии. Омар Хахад — научный сотрудник того же отдела.Оба являются членами партнерского сайта Немецкого центра сердечно-сосудистых исследований в Рейне-Майне, Майнц, Германия. С ними можно связаться по телефонам [email protected] и [email protected] .

Иван Павлов | Encyclopedia.com

ЖИЗНЬ ПАВЛОВА

РАБОТА ПАВЛОВА

БИБЛИОГРАФИЯ

Российский физиолог Иван Петрович Павлов получил Нобелевскую премию за свои экспериментальные исследования взаимодействия желудочно-кишечного секрета с другими видами деятельности поджелудочной железы.Его наблюдения за ролью нервной системы привели его к исследованию того, что он назвал «психическими рефлексами» — секреции желудочных кислот, вызываемой не самой пищей, а такими раздражителями, как запахи или вкусы, предшествующие приему пищи. Он наиболее известен своим открытием условных рефлексов и последующим их экспериментальным анализом. Он создал препараты, используя слюнные железы собак, в которых он мог удобно измерить слюноотделение, вызванное метрономами или другими произвольными стимулами, представленными в различных временных отношениях с последующими доставками еды.

Исследования, вдохновленные работой Павлова, были распространены на такие приложения, как изменение эмоциональной реакции с помощью поведенческой терапии. Павлов был принципиальным ученым и откровенным критиком советской системы в России, и очень жаль, что «промывание мозгов» и другие методы принуждения иногда приписывались его влиянию. Эти ссылки неуместны и неточны, поскольку такие методы ни с процедурной, ни с исторической точки зрения не являются производными от научных работ Павлова.

Павлов был сыном приходского священника. Некоторые личные качества проявились рано и остались с ним на протяжении всей его жизни: страсть к физическому труду (особенно в саду), любовь к книгам и учебе, а также непоколебимая честность. Его опыт работы руками сослужил ему хорошую службу позже в плане скорости, эффективности и тонкости его хирургических навыков. Его чтения привели его к химии и биологии, и он стал рассматривать в качестве двух своих интеллектуальных героев физиолога Ивана М.Сеченову (1829–1905) за толкование сознательной и бессознательной активности как рефлексов мозга, а также естествоиспытателя Чарльза Дарвина (1809–1882) за его теорию естественного отбора. Павлов посещал духовную семинарию, но в 1870 году отказался от богословия в пользу физиологии, а затем получил степень доктора медицины в Санкт-Петербурге. В 1881 году женился на Серафеме (Саре) Васильевне. Они вырастили двух сыновей Владимира и Всельволода и дочь Веру (третий сын Мирчик умер в детстве). Сара была набожна и предана Павлову, и он завидовал ее религиозной вере.

После защиты диссертации Павлов учился в Германии, а затем начал самостоятельные исследования по физиологии сердца в петербургской лаборатории физиолога Сергея Павловича Боткина (1832–1889), который вскоре доверил руководство своей лабораторией Павлову. Это позволило Павлову все свое время посвятить исследованиям. Он тщательно изучал все детали эксперимента и даже в своих самых ранних экспериментальных работах считал необходимым работать с неповрежденным организмом, чтобы поддерживать, насколько это возможно, естественные условия физиологических систем, которые он выбрал для изучения.У него не было терпения по отношению к людям, у которых были иные мотивы, кроме знания, например, к тем, кто видел в исследованиях способ удовлетворить ненаучные цели. Девиз лаборатории Павлова был «Наблюдение и наблюдение», и он имел в виду непосредственное наблюдение самой природы, а не то, что о ней написали.

Павлов получил Нобелевскую премию в 1904 году. Ко времени русской революции 1917 года его международная репутация защитила его от внешнего вмешательства в его исследования. Хотя он не изучал нервную систему напрямую, он интерпретировал свои открытия с точки зрения изменений в облучении областей мозга и попытался распространить свое мышление на теории языка и психических расстройств, таких как психозы. В отличие от его вкладов в физиологию и кондиционирование, эти теории не имели успеха.

Павлов в течение всей жизни поддерживал регулярный график активности, в том числе занятия на свежем воздухе в виде игр и заплывов. Даже во время чисток Иосифа Сталина он открыто осуждал коммунистическую систему, дошел до того, что отказал в допуске в свою лабораторию комиссару просвещения и написал письмо с критикой Сталину. Павлов проработал в своей лаборатории в Санкт-Петербурге незадолго до своей смерти от пневмонии в феврале 1936 года.

Термин условный , от русского выражения «условные рефлексы», можно было бы лучше перевести как «условный», потому что это название применялось к рефлексам, обусловленным отношениями между стимулами. При кондиционировании респондента один стимул, условный стимул (CS), сигнализирует о предъявлении другого, безусловного стимула (US). Ответы, соответственно вызываемые этими стимулами, представляют собой условный ответ (CR) и безусловный ответ (UR). Условные слюнные рефлексы Павлова являются прототипом этого примера. Когда изначально нейтральный звонок неоднократно сигнализировал о еде во рту голодной собаки, он становится CS, поскольку слюноотделение начинает вызываться этим сигнальным стимулом, а также США, самой пищей.

По иронии судьбы, Павлов, возможно, никогда не использовал колокольчик в своих экспериментах; его редкое упоминание о колокольчиках встречается только в более поздних работах, где оно, вероятно, относится к устройствам с электрическим приводом. Повсеместное упоминание колокольчика Павлова, вероятно, связано с распространенным примером условного рефлекса в популярных статьях об исследованиях Павлова: колокольчик, вызывающий слюноотделение у тех, кого зовут к столу (собственный колокол Павлова хранился на его столе, предположительно для вызова слуг).

Процедуру обуславливания Павлова называли «респондентской», «павловской» и «классической», в отличие от процедур, специально изученных американскими психологами Эдвардом Л. Торндайком (1874–1949) и позже Б. Ф. Скиннером (1904–1990). . В методике Павлова важными характеристиками являются отношения между двумя стимулами, тогда как в инструментальных или оперантных процедурах Торндайка и Скиннера они представляют собой отношения между стимулом и реакцией, которая его произвела.

Павлов установил различные временные отношения между CS и США. Например, как при согласовании трассировки, так и при настройке задержки, между CS и US прошло относительно долгое время; они различались по тому, выключилась ли CS или осталась в промежуточном состоянии. В обоих типах условный ответ начался вскоре после начала CS, но с последующими испытаниями он постепенно приближался ко времени США. Следовое кондиционирование получило свое название из-за предположения Павлова, что CS должна оставлять какой-то след в нервной системе, чтобы быть эффективной.

Внимание к Павловской обусловленности вытекало из того, насколько легко ее можно связать с концепцией ассоциации, принципом обучения, имеющим существенный прецедент в философии и психологии. Утверждалось, что обучение происходит через ассоциации идей, а условные рефлексы представляли собой примитивный пример их формирования. В своего рода ментальной химии считалось, что идеи связаны такими свойствами, как наличие общих элементов или возникновение вместе во времени. Таким образом, обусловливание считалось основой всего обучения.

При жизни Павлова обусловливание рассматривалось как своего рода замещение стимулов, при котором через соединение CS-US CS приобретает способность вызывать UR. Но теперь ясно, что этот отчет искажает то, что происходит, по крайней мере, тремя способами. Во-первых, кондиционирование зависит не от пар CS-US, а скорее от того, предсказывает ли CS США. Если за CS так же часто не следуют США, как за США, эти два часто бывают парными, но кондиционирование не происходит, потому что CS не предсказывает доставку в США.Во-вторых, во многих препаратах CR отличается по форме или другим свойствам от UR. Например, при внутривенном введении опиатов в качестве УЗИ CR представляет собой пониженный болевой порог, тогда как UR представляет собой повышенный болевой порог; CS не заменяет США (аналогично, если метроном становится CS, собака не пытается его съесть). В-третьих, приготовления, при которых типичная задержка между US и UR достаточно велика, чтобы CS мог быть представлен после US, но либо до, либо после UR, показывают, что кондиционирование зависит от CS-UR, а не от последовательности CS-US.Обусловливание происходит до тех пор, пока CS предшествует UR, поэтому отношение CS к ответу более важно, чем его отношение к стимулам.

СМОТРИ ТАКЖЕ Классическое кондиционирование; Эмпиризм; Оперантного кондиционирования; Психология; Скиннер, Б. Ф .; Торндайк, Эдвард; Союз Советских Социалистических Республик

Бабкин Борис П. 1949. Павлов: Биография . Чикаго: Издательство Чикагского университета.

Катания, А. Чарльз и Виктор Г. Латиес. 1999 г.Павлов и Скиннер: две жизни в науке. Российский физиологический журнал 85 (полуторавековый выпуск Павлова): 1307–1313.

Донахью, Джон В. и Росио Вегас. 2004. Павловское кондиционирование: связь CS-UR. Журнал экспериментальной психологии: процессы поведения животных 30: 17–33.

Павлов Иван П. 1927. Условные рефлексы . Пер. Г. В. Анреп. Лондон: Издательство Оксфордского университета.

Рескорла, Роберт А. 1988. Павловское кондиционирование: это не то, что вы думаете. Американский психолог 43: 151–160.

Сигел, Шепард, Райли Э. Хинсон, Марвин Д. Кранк и Джейн Маккалли. 1982. Смерть от героина «от передозировки»: вклад факторов окружающей среды, связанных с наркотиками. Наука 216: 436–437.

А. Чарльз Катания

Характеристика роли оксида азота и его клинического применения — FullText — Cardiology 2012, Vol. 122, № 1

Аннотация

Оксид азота (NO) давно известен как фактор релаксации эндотелия.Это сосудорасширяющее средство, регулирующее тонус сосудов, артериальное давление и гемодинамику, роль которого используется в терапии донорами нитратов при стенокардии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии и эректильной дисфункции. Кроме того, его мощные антиоксидантные, противовоспалительные и антитромботические свойства обладают антиатерогенным и антиатеротромботическим действием. Передача сигналов NO модулирует сократимость и метаболизм скелетных мышц и миокарда и тесно связана с передачей сигналов инсулина. Сосудистые и мышечные сигналы NO координируют потребность скелетных мышц и миокарда в энергии с предложением и имеют решающее значение для гомеостаза всего тела как углеводов, так и жирных кислот.Передача сигналов NO в митохондриях лежит в основе метаболического эффекта NO, который при низких физиологических уровнях связывает потребность клеток в энергии с энергоснабжением митохондрий, благотворно влияя на окислительный стресс митохондрий и обработку кальция. Митохондрии также являются местом возникновения опасных для жизни вредных эффектов, возникающих из-за чрезмерного уровня NO, связанного с воспалением. Состояния с дефицитом NO характеризуются старением клеток, окислительным стрессом, воспалением, эндотелиальной дисфункцией, сосудистыми заболеваниями, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа. Ожидается, что NO-обогащающая терапия принесет пользу не только с точки зрения гемодинамики, но и с точки зрения метаболизма. Напротив, необходимы стратегии, чтобы ограничить чрезмерное количество NO при таких состояниях, как септический шок.

© 2012 S. Karger AG, Базель


Введение

Оксид азота (NO) наиболее известен своим действием на сосуды. Кроме того, NO играет ключевую роль в метаболизме клеток и способствует согласованию потребности ткани в энергии с ее предложением [1].Передача физиологических сигналов NO имеет решающее значение для метаболического и сердечно-сосудистого гомеостаза. Нарушение регуляции сигнальных путей NO связано с патогенезом кардиометаболических нарушений [2].

История

NO имеет увлекательную и яркую научную историю. На основании открытий и по сей день характеристики NO охватывают весь спектр: он считается токсичным загрязнителем воздуха, компонентом взрывчатых веществ, провоспалительным и прооксидантным медиатором или здоровым регулятором здоровья сосудов и обмена веществ.

NO, бесцветный токсичный газ, был впервые изучен британским теологом и химиком Джозефом Пристли в 1772 году.

В середине 19 века французский химик Теофиль-Жюль Пелуз работал со взрывчатыми веществами, такими как пушистый хлопок и другие нитросульфаты. Его ученик, итальянский химик Асканио Собреро, открыл нитроглицерин (тринитрат глицерина) в 1847 году и заметил в то время, что воздействие незначительных количеств этого химического вещества воспроизводимо вызывает сильные головные боли. Другой ученик Пелуза, химик и инженер Альфред Нобель, объединил это очень нестабильное соединение с кизельгуром и запатентовал его в 1867 году как более стабильный коммерческий взрывной динамит, на котором он сделал свое состояние.Случайное наблюдение в то время заключалось в том, что фабричные рабочие, страдающие стенокардией, которые были вовлечены в производство нитроглицерина, обнаруживали, что их состояние улучшалось в течение рабочей недели, но ухудшалось по воскресеньям после отмены нитроглицерина [3].

Интересно, что связи Нобеля с NO идут дальше. В 1879 году британский врач Уильям Мюррелл представил нитроглицерин для лечения стенокардии. Позже Нобель страдал стенокардией, но отказался от лечения нитроглицерином.Почти 100 лет спустя, в 1977 году, Ферид Мурад обнаружил, что благотворное фармакологическое действие нитроглицерина на гладкие мышцы сосудов связано с высвобождением NO [3]. В своем последнем завещании Альфред Нобель завещал свое состояние на учреждение пяти ежегодных премий для лиц, приносящих «величайшее благо человечеству». Одна такая Нобелевская премия позже была присуждена за «NO как сигнальная молекула в сердечно-сосудистой системе», которую журнал Science за 1992 назвал «молекулой года»; Нобелевская премия по физиологии и медицине 1998 г. была присуждена совместно Фериду Мураду и Роберту Ф.Ферчготт, который вместе с Джоном Завадски в 1980 г. признал важность релаксирующего фактора эндотелия в индуцированной ацетилхолином вазодилатации, и Луи Дж. Игнарро, который вместе с Сальвадором Монкада идентифицировал эндотелиальный релаксирующий фактор как NO в 1987 г. [4] .

С момента открытия роли NO в передаче сигналов в клетке, NO стал одной из наиболее изученных молекул в новейшей истории. По NO и его разнообразным физиологическим эффектам опубликовано около 115 000 научных статей [5].

Синтаза оксида азота

NO продуцируется во многих тканях четырьмя различными изоформами NO-синтазы (NOS):

(1) нейрональный NOS-1 (nNOS),

(2) индуцибельный NOS-2 (iNOS),

(3) эндотелиальный NOS-3 (eNOS) и

(4) митохондриальный NOS (mtNOS) [6].

В то время как iNOS индуцируется, eNOS и nNOS выражаются конститутивно, непрерывно вырабатывая NO. Экспрессия NOS в ткани менее строгая, чем подразумевается в номенклатуре, и все три изоформы могут быть конститутивными или индуцибельными [6].

NOS состоит из домена редуктазы и оксигеназы. Сцепление редуктазного домена одного мономера NOS с оксигеназным доменом его партнера необходимо для правильного производства NO. Димеру NOS требуются никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза (NADH / NADPH), кофактор тетрагидробиоптерина (BH 4 ) и кислород (O 2 ) для преобразования его субстрата, L -аргинин, в L -цитр. высвобождение окисленного азота на конце L -аргинин, NO [6]:

(димер NOS)

L -аргинин → L -цитруллин + NO ·

Молекулярный O 2 вместо L -аргинин становится субстратом для несвязанного мономера NOS, образуя супероксид O 2 · вместо NO, тем самым увеличивая прооксидантный стресс.

Сигнализация оксида азота

NO Биодоступность

NO представляет собой простой по структуре низкомолекулярный, высоколипофильный свободный радикал. Он чрезвычайно реактивен, легко образует другие оксиды азота, что сокращает биодоступность NO во времени и пространстве:

• NO имеет очень короткий период полураспада;

• NO может перемещаться только на ограниченные расстояния до окисления [7].

Продукты реакции нитритов и нитратов NO, производные S- или N-нитрозопротеинов и железо-нитрозильные комплексы — это не просто инертные отходы метаболизма.Их можно восстановить, чтобы высвободить свободный NO несколькими путями [7].

Таким образом, биодоступность NO зависит не только от радикала NO, но и от NO-содержащих соединений. Эти продукты NO служат пулами хранения биоактивного NO и, по-видимому, участвуют в связанных с NO процессах, поскольку они, в отличие от NO, могут перемещаться по кровообращению в удаленные ткани [7].

Внутриклеточная сигналосома

Цитозольные оксиданты ограничивают биоактивность NO даже внутриклеточно, препятствуя его диффузии к молекулярным мишеням, удаленным от NOS более чем на 100 мкм [8].Эта ограниченная диффузия в сочетании со специфической субклеточной локализацией NOS придает специфичность и эффективность передаче сигналов NO, ограничивая его действие белками-мишенями, совместно локализованными с NOS в сложных мультипротеиновых сигнализомах.

NO Сигнализация

NO сигналы через три механизма:

(1) Активация гуанилатциклазы. Связываясь со своей гемовой группой, NO активирует растворимую гуанилатциклазу, которая производит 3′-5′-циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) из гуанозин-5′-трифосфата (GTP), количество которого пропорционально количеству NO. цГМФ активирует протеинкиназу G (цГК) в качестве нижестоящего эффектора [9]:

(NO: гуанилатциклаза)

GTP → цГМФ → активированный эффектор цГК

(2) S-нитрозилирование. NO ковалентно и обратимо образует S-нитрозотиоловые группы с реакционноспособными цистеиновыми тиолами в широком спектре белков-мишеней [10].

(3) Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). Внутриклеточное образование пероксинитрита приводит к активации MAPK.

Большинство эффектов NO опосредовано S-нитрозилированием независимым от цГМФ образом [10].

Функции оксида азота

NO — это мощная сигнальная молекула, ключевой детерминант эндотелиальной функции, метаболизма и здоровья сосудов, также влияющий на нервную и иммунную системы. Защитные эффекты проявляются при концентрациях NO от пико- до наномолярных. При более высоких концентрациях NO и его производные становятся цитотоксичными.

Митохондрии

Воздействие NO на митохондрии имеет большое значение для физиологии клеток и их гибели. Митохондрии являются первичными клеточными мишенями для NO.

mtNOS связан с митохондриями в нескольких участках митохондриальной цепи переноса электронов (ETC), в первую очередь в Комплексе I (НАДН-дегидрогеназа) [11] и Комплексе IV (цитохром с оксидаза, CcOX) [12].

mtNOS сильно активируется активацией ETC и Комплекса I, который служит источником электронов для производства NO. Напротив, инактивация Комплекса I прекращает нормальную активность mtNOS [11].

Метаболизм

NO, производный от mtNOS, эффективно контролирует митохондриальное дыхание, потребление O 2 , трансмембранный протонный градиент и потенциал, а также синтез аденозинтрифосфата (АТФ) [12].

Резко, NO снижает митохондриальный окислительный метаболизм [13]:

(1) Физиологические уровни NO быстро и обратимо связываются и ингибируют несколько комплексов ETC, наиболее чувствительной мишенью является Комплекс IV [12]. Результатом является временное снижение митохондриального дыхания под действием NO с частичной деполяризацией митохондриальной мембраны [14]. Поскольку mtNOS получает свои электроны из комплекса I, существует реципрокная регуляция между mtNOS и митохондриальной ETC [11].

(2) Очень высокие уровни NO, генерируемые при воспалительной индукции iNOS, конкурируют с O 2 , вызывая NO-зависимую гипоксию («нитроксию») [15]. Нитроксия способствует образованию высоких уровней активных форм кислорода (АФК) / активных форм азота (РНС) [12]. NO / RNS может затем остановить митохондриальное дыхание во многих участках, необратимо ингибируя комплексы ETC за счет продукции АТФ, с цитотоксическим эффектом [16].

Хронически NO увеличивает клеточный окислительный метаболизм [13]:

(1) Передача сигналов NO-гуанилатциклазы увеличивает митохондриальный биогенез в различных типах клеток.NO увеличивает экспрессию сиртуина-1 [17], а с помощью 5′-AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) -α1 синергетически активирует коактиватор рецептора-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PGC) -1α, главный регулятор митохондриогенеза [13 ].

Образование АТФ посредством окислительного фосфорилирования митохондрий увеличивается в связи со стимулированным NO / cGMP увеличением содержания митохондрий [13] в различных тканях.

(2) NO модулирует содержание митохондрий и энергетический баланс всего тела в ответ на физиологические стимулы, такие как упражнения или воздействие холода, действуя как объединяющий молекулярный переключатель, запускающий весь митохондриогенный процесс [13].

Реактивные виды кислорода

Митохондрии являются основным внутриклеточным источником АФК. Нормальное окислительное фосфорилирование постоянно приводит к низким уровням ROS / RNS, поскольку несколько окислительно-восстановительных центров ETC пропускают электроны, чтобы частично восстановить O 2 до супероксид-аниона [18]. От 0,4 до 4% потребляемого O 2 превращается в супероксид.

Митохондриальный мембранный потенциал является основным параметром, регулирующим продукцию АФК [18]. Поскольку физиологический NO снижает этот потенциал, NO снижает продукцию ROS [12]. Однако нарушение функции mtNOS, избыток или дефицит NO и нарушение регуляции сигнальных путей NO увеличивают продукцию ROS / RNS при одновременном снижении уровней антиоксидантов [19].

Эффективные митохондрии

Любое увеличение потребности в энергии сопровождается скоординированным повышением окислительного метаболизма, который увеличивает потенциал митохондриальной мембраны и, следовательно, образование АФК.

Парадоксально, но передача сигналов NO / цГМФ снижает окислительный метаболизм в любом отдельном митохондрии, увеличивая при этом клеточную митохондриальную функцию.Однако в процессе NO / cGMP делает митохондрии «эффективными» с организованной ETC, которая генерирует достаточное количество АТФ, одновременно снижая потребление кислорода, митохондриальный потенциал и продукцию ROS.

Результат — большая выгода. Физические упражнения увеличивают потребность в энергии, но также стимулируют NO, поскольку пары NO требуют выработки энергии клетками и всем телом [20]. Вместо ожидаемого увеличения АФК окислительный стресс снижается за счет «эффективных» митохондрий, предупреждая вызванное АФК клеточное старение, защищая целостность митохондрий, теломер или эндоплазматического ретикулума.

Митохондриальный кальций

Митохондриальный энергетический гомеостаз отвечает на изменения в митохондриальном Ca 2+ . Ключевые митохондриальные ферменты, как в цикле трикарбоновых кислот, активируются более высоким внутримитохондриальным Ca 2+ , увеличивая предоставление восстанавливающих эквивалентов ETC и увеличивая митохондриальный потенциал и генерацию АТФ [16].

Цитоплазматические сигналы Ca 2+ соответствуют более высокой потребности в энергии от секреторной, сократительной или другой работы.Таким образом, первичная функция поглощения митохондриальным Ca 2+ , по-видимому, заключается в зависимой от Ca 2+ координации выработки энергии митохондриями с потреблением энергии клетками.

Захват Ca 2+ митохондриями частично обусловлен потенциалом митохондриальной мембраны. Избыточное накопление митохондриального Ca 2+ связано с заболеванием.

Снижение митохондриального потенциала ограничивает митохондриальный Ca 2+ . Такие условия не только снижают метаболическую активность митохондрий, но также защищают от вредной перегрузки Ca 2+ [16].

NO / cGMP снижает митохондриальный потенциал, тем самым уменьшая митохондриальный Ca 2+ [14]. Фактически, NO обеспечивает отрицательную обратную связь по поглощению митохондриальным Ca 2+ : тогда как более высокий митохондриальный Ca 2+ активирует mtNOS, увеличение NO ингибирует дыхание, снижает митохондриальный потенциал и дополнительно ограничивает поглощение Ca 2+ [14].

Cell Protection

Предварительное ишемическое кондиционирование обеспечивает мощную кардиозащиту от ишемического реперфузионного повреждения миокарда. Физиологические уровни NO участвуют в цитопротективных эффектах раннего и позднего прекондиционирования. Не только eNOS-, но и NO, происходящий из экзогенного нитратного донора, может влиять на цитопротекцию эндотелия и миокарда [21].

NO / цГМФ может защищать от перехода митохондриальной проницаемости и апоптоза, вызванного множеством поражений. Благодаря взаимодействию с компонентами ETC, такими как CcOX, NO влияет на генерацию АФК на низком уровне и другие механизмы защиты митохондрий, тем самым запуская передачу сигналов выживания адаптивных клеток [15,21].

Смерть клеток

Высокие концентрации NO цитотоксичны:

(1) Избыточные NO и RNS, такие как пероксинитрит, могут вызывать нитрование тирозина митохондриальных компонентов и играть ключевую роль в апоптозе [19].

(2) Передача сигналов ROS / RNS, происходящих из NO, изменение проницаемости митохондрий или повреждение ДНК могут активировать митохондриальные пути к апоптозу или некрозу.

(3) Необратимое подавление митохондриального дыхания на нескольких участках за счет чрезмерного количества NO может подавлять апоптоз и вызывать некроз за счет истощения энергии. Последующая глубокая митохондриальная недостаточность способствует коварной, прогрессирующей и фатальной недостаточности органов-мишеней при сепсисе, связанной с признаками ускоренного и рефрактерного анаэробного метаболизма [22].

Скелетная мышца

Передача сигналов NO в скелетных мышцах участвует в контроле нескольких функций, включая

• метаболизм мышц,

• связь возбуждения-сокращения и сократимость,

• иммунную функцию,

• рост клеток и

• нейротрансмиссия.

Метаболически активная скелетная мышца — самая многочисленная ткань, составляющая примерно 40% от нормальной массы тела, что делает ее критическим фактором в метаболизме всего тела [23]. Таким образом, БДУ скелетных мышц играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы и липидов в организме.

Глюкоза

Более высокая экспрессия и активность NOS в скелетных мышцах улучшают действие инсулина посредством передачи сигналов NO / cGMP / cGK [23].

Повышается чувствительность к инсулину

• косвенно по мере увеличения NO

— микрососудистая перфузия скелетных мышц, доставка питательных веществ и инсулина к тканям-мишеням [23],

— антиоксидантное и противовоспалительное действие,

— синтез инсулина- сенсибилизирующий адипонектин;

• непосредственно, поскольку NO / cGK блокирует ингибирующее взаимодействие малой GTPase Rho / Rho киназы с субстратом рецептора инсулина (IRS) -1 [24].

Напротив, чрезмерная провоспалительная индукция iNOS / NO снижает чувствительность миоцитов к инсулину через прооксидантные пути.

Поглощение глюкозы и внутриклеточные запасы энергии миоцитов также стимулируются передачей сигналов NO / cGMP / cGK и производными NOS ROS посредством механизмов, которые отличаются от захвата глюкозы, зависимого от сокращения, инсулина, AMPK или p38 MAPK, но дополняют его. пути [23,25].

NO стимулирует окисление глюкозы в скелетных и сердечных мышцах, печени и жировой ткани посредством цГМФ-зависимых механизмов.

Жирные кислоты

Повышенная физиологическая передача сигналов NO / цГМФ усиливает катаболизм жирных кислот [13]. Он ускоряет липолиз адипоцитов, одновременно стимулируя окисление жирных кислот в скелетных и сердечных мышцах за счет активации AMPK и экспрессии PGC-1α [26].

Потребление кислорода

NO снижает потребность миоцитов в энергии [23] на

• снижает сократимость. NO снижает чувствительность миофиламента к Ca 2+ за счет нитрозирования целевых белков, подавления субмаксимальной и изометрической силы скелетных мышц, уменьшения скорости сокращения и ускорения релаксации;

• подавление метаболизма. НЕТ снижает гликолиз. Он снижает митохондриальное дыхание, распад креатинфосфата и перенос высокоэнергетических фосфатов.

Сократительная дисфункция

Отказ сердечной помпы — это опасная для жизни реакция на тяжелое воспаление при миокардите, отторжении трансплантата сердца, сепсисе или травме. Избыточная индукция миокарда iNOS / NO / cGMP / cGK имеет глубокий отрицательный инотропный эффект [27], так как

• ингибирует аэробные ферменты, включая CcOX,

• снижает уровень цАМФ, тем самым снижая приток Ca 2+ через L-тип Ca 2+ каналов и

• фосфорилирует тропонин I, снижая чувствительность миофиламентов к Ca 2+ .

Потеря миоцитов

Болезни человека, от сердечной недостаточности до рака, вызывают катаболизм скелетных мышц за счет провоспалительной индукции чрезмерного iNOS / NO, что ухудшает дифференцировку миоцитов и связано с апоптозом миоцитов. Также существует значительная связь между распространением iNOS, апоптозом кардиомиоцитов и кардиомиопатией.

Сосудистая сеть

Сосудистый NO продуцируется эндотелиальными клетками.

Расширение сосудов

NO является наиболее сильным эндогенным сосудорасширяющим средством, преимущественно проводящим сосуды, а не микрососуды.

Передача сигналов NO / cGMP / cGK осуществляет вазодилатацию за счет

• аутокринного увеличения NO и BH 4 в эндотелии [9],

• паракринной релаксации нижележащих гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) на

( 1) снижение цитоплазматических концентраций Ca 2+ и

(2) снижение чувствительности миофибриллярного Ca 2+ [9,24].

NO опосредует вазодилатацию, опосредованную потоком, и противодействует вазоконстрикторным эффектам. Он противодействует жесткости сосудов и снижает кровяное давление.NO является критическим модулятором кровотока, сосудистого тонуса и артериального давления [28].

Восстановление сосудов и ангиогенез

Эндотелий постоянно подвергается механическим, химическим или ишемическим воздействиям. В месте повреждения эндотелиальные стволовые клетки и клетки-предшественники костного мозга (EPC) участвуют в процессах восстановления, нормализуя функцию эндотелия. NO защищает функциональную способность EPC участвовать в восстановлении сосудов и ангиогенезе [29].

Ингибирование активации тромбоцитов

NO подавляет активацию, агрегацию и адгезию тромбоцитов к эндотелию посредством цГМФ-зависимых [9] и независимых механизмов.

Окислительный стресс

Физиологический уровень NO снижает окислительный стресс. NO подавляет производство супероксида, инактивируя НАДН / НАДФН оксидазу. NO увеличивает эндогенный антиоксидантный потенциал, индуцируя эндотелиальную супероксиддисмутазу (SOD), внеклеточную SOD в VSMC, миокардиальную SOD, митохондриальный синтез S-нитрозоглутатиона [11] и активность тиоредоксина [30], тем самым препятствуя окислительной инактивации NO. NO ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Напротив, индукция высоких уровней NO / iNOS является очень прооксидантной. NO, реагируя с супероксидом, образует окислитель анион пероксинитрит (ONOO ):

NO + O 2 · → ONOO

Пероксинитрит вызывает перекисное окисление липидов и нитрозирование аминокислотных остатков в клетках мембраны, передача сигналов и выживаемость клеток [30]. Пероксинитрит также оказывает провоспалительное действие.

Противовоспалительное и антиатерогенное действие

Физиологические уровни NO обладают противовоспалительным действием. Предотвращая активацию провоспалительных цитокинов, NO защищает кровеносные сосуды от эндогенного повреждения, препятствуя ранним и более поздним стадиям атерогенеза сосудов кондуита [28].NO

• задерживает старение эндотелиальных клеток и провоспалительную передачу сигналов, связанных со старением,

• снижает апоптоз эндотелиальных клеток,

• ингибирует транскрипцию ядерного фактора-B,

• ингибирует окислительно-восстановительную адгезию клеток сосудов, индуцированную цитокинами -1, молекула внутриклеточной адгезии-1 и хемоаттрактантный белок-1 моноцитов, предотвращающий адгезию лейкоцитов к эндотелию,

• снижает проницаемость эндотелия, уменьшая приток окисленных липопротеинов в стенку сосудов,

• препятствует миграции лейкоцитов в сосуды стенка за счет снижения экспрессии факторов, включая молекулы поверхностной адгезии CD11 / CD18 и P-селектин,

• сильно подавляет активацию воспалительных клеток и активность моноцитов,

• блокирует миграцию VSMC,

• препятствует пролиферации VSMC,

• подавляет синтез и секрецию протеиназ внеклеточного матрикса, которые деградируют белки внеклеточного матрикса,

• увеличивает экспрессию тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ,

• ингибирует трансактивацию гена, регулируемую трансформирующим фактором роста β / Smad [31,32].

Причины пониженного содержания NO

Пониженная биоактивность NO отражает дисбаланс между его синтезом и распадом. Также может быть нарушена реакция VSMC на NO. При этом задействованные патофизиологические механизмы многофакторны и различаются по этиологии.

Снижение экспрессии eNOS

При запущенной ишемической болезни сердца (ИБС) экспрессия eNOS может быть снижена из-за снижения транскрипции и / или вызванной цитокинами или липидами нестабильности мРНК eNOS [33], нарушающей высвобождение NO.

Снижение активности eNOS

Полиморфизм гена

Полиморфизм гена eNOS, такой как Glu298 → Asp, может снизить активность фермента и базальную продукцию NO. Эта замена ответственна за значительную частоту эндотелиальной дисфункции, гипертонии, вазоспастической стенокардии, ИБС и сердечно-сосудистой смертности [34].

Аргиназа

L -Дефицит аргинина встречается редко, но может возникать при повышенном метаболизме L -аргинина. Аргиназы гидролизуют L -аргинин, тем самым снижая активность eNOS, конкурируя за L -аргинин.Аргиназа играет важную роль в патогенезе снижения NO и эндотелиальной дисфункции с провоспалительными состояниями, старением и такими заболеваниями, как сахарный диабет (СД) [35].

Асимметричный диметиларгинин

Эндогенно продуцируемые конкурентные ингибиторы L -аргинина, такие как асимметричный диметиларгинин (ADMA) и N-монометиларгинин, могут создавать относительный дефицит природного субстрата для eNOS, тем самым сокращая выработку NO. Эти эндогенные ингибиторы активности NOS могут быть ответственны за эндотелиальную дисфункцию у лиц с факторами риска ИБС и / или ИБС [9,33].

Пониженная доступность кофактора

BH 4 очень подвержен окислению. Дефицит BH 4 разъединяет NOS, тем самым снижая выход NO, увеличивая продукцию ROS и вызывая эндотелиальную дисфункцию [9].

Уменьшение периода полужизни NO

После высвобождения период полураспада NO уменьшается из-за окислительного стресса, вызывая эндотелиальную дисфункцию. Супероксид поглощает NO с образованием пероксинитрита и других прооксидантов [33]. Миелопероксидаза каталитически потребляет NO.

Смешанные эффекты

Окислительный стресс также подавляет выработку NO, нарушая экспрессию и активность eNOS. Окисленный ЛПНП напрямую инактивирует NO и снижает высвобождение NO [31].

Воспаление

Воспаление снижает биодоступность NO [32].

Фактор некроза опухоли — α . Провоспалительный фактор некроза опухоли (TNF) -α подавляет экспрессию eNOS. Он подавляет производство NO, опосредованное напряжением сдвига. TNF-α и интерлейкин-1β увеличивают экспрессию iNOS с перекрестной активацией протеинкиназы A, подавляя экспрессию cGK.TNF-α увеличивает окислительный стресс за счет увеличения экспрессии NADH / NADPH, подрывая биодоступность NO [36].

Ангиотензин II. Провоспалительная активация ангиотензина II сильно увеличивает прооксидантный стресс за счет стимуляции сосудистых / лейкоцитарных НАДН / НАДФН. Он также снижает действие NO / cGMP / cGK за счет стимуляции фосфодиэстеразы (PDE), которая увеличивает гидролиз cGMP, снижая уровни и действие cGMP / cGK [9].

Эндотелин-1. Высокий уровень воспалительного эндотелина (ЕТ) -1 снижает продукцию NO за счет действия рецептора ЕТ А.ЕТ-1 также индуцирует эндотелиальный НАДН / НАДФН, увеличивая окислительный стресс за счет биодоступности NO.

Rho / Rho Kinase. Воспалительные цитокины и вазоконстрикторы передают сигнал через киназу RhoA / Rho. Киназа RhoA / Rho подавляет как активность, так и экспрессию eNOS, вызывая быстрое и продолжительное снижение продукции NO [24].

Глюкокортикоиды. Стресс-активация кортизола значительно снижает экспрессию eNOS дозозависимым образом и снижает вызванное агонистами высвобождение NO.Глюкокортикоиды также нарушают синтез BH 4 .

Инсулинорезистентность

В нормальных физиологических условиях инсулин стимулирует выработку NO в эндотелиальных клетках.

Инсулинорезистентность вызывает нарушения внутриклеточной передачи сигнала, которые снижают биодоступность NO:

нарушение пути фосфатидилинозитол-3-киназа-Akt

снижение активации eNOS

снижение биодоступности NO.

Например, модель на мышах для нокаута рецептора инсулина или IRS-1, в дополнение к ожидаемым метаболическим дефектам, вызывает нарушение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и гипертонию.У IRS-1/2-нулевых мышей развивается атеросклероз. Мутация IRS-1 (Arg792) создает аномальную вазореактивность, более низкую экспрессию eNOS и более высокую частоту ИБС [37].

По мере того, как инсулинорезистентность ухудшается и прогрессирует до метаболического синдрома, компоненты синдрома вторично ухудшают биодоступность NO [38], как показано в таблице 1.

Таблица 1

Факторы, снижающие биодоступность NO

Напряжение сдвига

Физиологически Наиболее важными детерминантами образования NO и местной регуляции кровотока являются напряжение сдвига жидкости и пульсирующее растяжение. Напряжение ламинарного сдвига, тангенциальная механическая сила увлечения, создаваемая потоком жидкости по эндотелиальной поверхности, является одним из наиболее важных физиологических стимулов для высвобождения NO из сосудистого эндотелия [39]. Напряжение ламинарного сдвига вызывает множественные синергетические механизмы повышения NO

• быстро, путем активации eNOS и высвобождения NO для расширения кровеносных сосудов, снижения напряжения сдвига до нормального уровня, и

• хронически, за счет увеличения экспрессии eNOS.

Функция эндотелия сохраняется при устойчивом ламинарном потоке приблизительно при 12 дин / см 2 на эндотелии или колебательном потоке, который остается однонаправленным.

Производство NO и функция эндотелиальных клеток нарушаются

• застой,

• низкий чистый поток,

• низкое напряжение сдвига приблизительно при 0,4 дин / см 2 ,

• турбулентность,

• локальные градиенты сдвига ,

• быстро меняющийся поток и

• колебательный поток с реверсированием потока,

, которые способствуют воспалительной активации, окислительному стрессу и атерогенезу [40]. Кроме того, снижение эластичности артериальной стенки и более высокое пульсовое давление отрицательно влияют на влияние сигнала потока на стенку сосуда.

Хотя вся сосудистая сеть подвержена идентичным факторам риска, ранний атеросклероз развивается в областях бифуркаций, ветвей и внутренних искривлений, где характеристики кровотока сложны и связаны с нарушенными и / или низкими условиями напряжения сдвига. Присутствие системных факторов риска дополнительно изменяет региональный эндотелиальный фенотип и очаговую предрасположенность к атеросклерозу [40].

Бездействие. Отсутствие физической активности связано с низким чистым кровотоком, низким напряжением сдвига и застоем.Бездействие порождает дефицит NO, резистентность к инсулину и ее воспалительные и катаболические пути. Продолжительный отдых снижает экспрессию eNOS и нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию [41]. Даже кратковременный сидячий образ жизни нарушает функцию эндотелия в отсутствие других сердечно-сосудистых факторов риска.

Старение клеток. Стареющие клетки обладают провоспалительной, прооксидантной и инсулинорезистентностью. С возрастом старение клеток становится преобладающей причиной нарушения биодоступности NO.Связанная со старением кардиометаболическая дисфункция в значительной степени усугубляется бездействием.

Факторы сердечно-сосудистого риска

Все традиционные, а также новые маркеры сердечно-сосудистого риска, включая

• отсутствие физической активности,

• увеличение веса и ожирение,

• состояние после приема пищи с высоким содержанием жиров и углеводов,

• оксидантный стресс,

• инфекция / воспаление, повышенный уровень С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов,

• психический стресс,

• инсулинорезистентность, гипергликемия, метаболический синдром, DM,

• дислипидемия,

• гипергликемия ,

• гипертония,

• семейный анамнез преждевременного атеросклеротического заболевания,

• установленная ИБС, периферическое / цереброваскулярное заболевание и сердечная недостаточность,

• возраст и

• потребление сигарет,

активируют различные пути, которые нарушают НЕТ биодоступности [42].

Проявления восстановленного NO

Пониженная физиологическая сигнализация NO и повышенное образование супероксида дисфункциональными NOS являются патогенами и вносят вклад в клиническое течение кардиометаболического заболевания [43].

Нарушение функции сосудов

Нарушение биодоступности NO является ключевым признаком сосудистой дисфункции [42].

Эндотелиальная дисфункция

Снижение биодоступности NO ослабляет NO-зависимую вазодилатацию, индуцированную потоком в проводящих и резистентных сосудах, определяя эндотелиальную дисфункцию [42].

Нарушение биодоступности NO и эндотелиальная дисфункция являются необходимой первой стадией перехода от нормальной функции сосудов к сужению сосудов, воспалению, атерогенезу, явному атеросклерозу и тромбозу. Аномальный плечевой или коронарный вазодилататорный ответ эндотелия на усиление кровотока является основным независимым предиктором прогрессирования атероматозного заболевания и частоты сердечно-сосудистых событий у лиц с риском ИБС [42].

Сужение сосудов

Снижение биодоступности NO приводит к потере других эндогенных вазодилататоров, включая гиперполяризующий фактор эндотелия и простациклин, с увеличением количества вазоконстрикторов [42].

Индуцированная потоком вазодилатация ослабевает с возрастом из-за нарушения биодоступности NO и усиления вазоконстрикции, одного из самых ранних маркеров сосудистой дисфункции. У пациентов с гиперхолестеринемией и коронарным атеросклерозом коронарные и системные артерии могут сужаться во время упражнений, что отражает как потерю сосудорасширяющей способности, так и повышенную чувствительность к вазоконстрикторам, таким как норадреналин и ЕТ-1 [39].

Мыши с дефицитом гена eNOS страдают гипертонией [44].Снижение передачи сигналов NO способствует клиническому течению системной и легочной гипертензии. Разработка ЕТ-1, сосудосуживающих простаноидов и ангиотензина II вызывает сокращение VSMC, задержку соли и воды и митогенные эффекты, способствуя развитию гипертензии [42].

Воспаление

Нарушение Биодоступность NO способствует воспалению. Воспаление сосудов увеличивается у мышей eNOS (- / -) [45]. Повышающая регуляция и активация ядерного фактора-B и протеина-активатора-1 инициируют высвобождение воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и интерлейкин-1.По мере того как Т-лимфоциты мигрируют в интиму сосудов, они продуцируют дополнительные цито- и хемотаксические факторы, а также молекулы адгезии, чтобы рекрутировать VSMC и моноциты, инициируя атерогенез [42].

Атерогенез

Биодоступность NO обратно пропорциональна прогрессированию атероматозного сосудистого заболевания [43].

Дисфункциональный эндотелий порождает эндотелиальный фенотип, который способствует ремоделированию сосудов. Хронически недостаточная активность NO способствует утолщению медиального слоя, гиперплазии миоинтимы и увеличению жесткости сосудов кондуита [42].

В отсутствие NO продолжающаяся выработка провоспалительных факторов способствует дальнейшей адгезии Т-клеток и моноцитов, образованию пенистых клеток, перевариванию внеклеточного матрикса, миграции и пролиферации VSMC, инициируя и ускоряя образование атеросклеротических бляшек [33].

Атеротромбоз

Недостаточная активность NO в сосудах приводит к потере антитромботических факторов. Снижается экспрессия тромбомодулина на клеточной поверхности, что ослабляет антикоагуляцию.Сниженный уровень NO и простациклин способствует усиленной активации и агрегации тромбоцитов [42].

Дефицит NO увеличивает протромботические факторы. Увеличивается продукция фибринолитического антагониста ингибитора активатора плазминогена-1 [42]. Дисфункциональные эндотелиальные клетки вырабатывают мощный тканевой фактор коагулянта. Эти события повышают риск атеротромбоза, особенно на более поздних стадиях заболевания, что приводит к разрыву бляшек, образованию тромбов и острым ишемическим синдромам [33,43].

Частота сердечно-сосудистых событий среди пациентов с тяжелой коронарной эндотелиальной дисфункцией составляет 14% в течение 2 лет наблюдения и примерно 20% в течение 8 лет по сравнению с <5% для лиц с нормальной функцией эндотелия [13].

Аномальный метаболизм в мышцах

Аномальная функция NOS / NO снижает содержание митохондрий в мышцах, окислительное фосфорилирование и аэробную нагрузочную способность [39].

Мутантные eNOS-null (- / -) мыши имеют сниженный митохондриогенез и скорость метаболизма, но ускоренный набор веса по сравнению с дикими типами.Их мозг, почки, печень, сердце и икроножные мышцы демонстрируют заметно уменьшенное содержание и размер митохондрий при значительно более низком потреблении кислорода и содержании АТФ. Заметно более низкое бета-окисление в субарколеммальных митохондриях таких мышей связано со значительным увеличением содержания эктопических внутримиоцеллюлярных липидов по сравнению с контролем, что является риском развития инсулинорезистентности [2].

Дисфункциональная передача сигналов NO способствует снижению способности к физической нагрузке при инсулинорезистентности: в то время как дисфункциональная NOS снижает опосредованное NO рекрутирование капилляров, питательный скелетный кровоток и поглощение глюкозы во время упражнений, инсулинорезистентность снижает перфузию мышц, поглощение глюкозы и восстановление гликогена во время восстановления, снижая функциональную активность. физическая нагрузка, анаэробный порог и пиковое потребление кислорода.Он также снижает термогенез, вызванный приемом пищи, вызывая тенденцию к увеличению веса по сравнению с людьми с нормальным метаболизмом [23].

Инсулинорезистентность

Дисфункциональная БДУ связывает сосудистые и метаболические пути, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания [44]. Дефицитный NO участвует в патогенезе инсулинорезистентности. Состояния резистентности к инсулину приводят к снижению экспрессии БДУ эндотелия и скелетных мышц с пониженной активностью [23].

Потеря экспрессии NOS в эндотелиальных и скелетных мышцах вызывает инсулинорезистентность, гиперлипидемию и нарушение стимулируемого инсулином захвата глюкозы [44].Мыши eNOS (- / -) инсулинорезистентны [45] с повышенным уровнем триглицеридов и свободных жирных кислот. Снижение доступности NO, вызванное введением ADMA мышам дикого типа, снижает чувствительность к инсулину в течение нескольких часов.

Пониженная биодоступность NO и эндотелиальная дисфункция развиваются на ранней стадии, до непереносимости углеводов, и могут представлять собой раннюю связь не только с инсулинорезистентностью и гипергликемией, но и с кардиометаболическими патофизиологическими последствиями метаболического синдрома.

NO-направленная терапия

Физиологические уровни NO играют ключевую роль в метаболическом и сердечно-сосудистом гомеостазе. Хорошо сохранившаяся передача сигналов NO предсказывает хорошую митохондриальную функцию, толерантность к физической нагрузке, эндотелиальную функцию, чувствительность к инсулину и отсутствие кардиометаболических заболеваний.

В условиях дефицита системного NO доставка экзогенного NO является привлекательным вариантом для улучшения кардиометаболического здоровья. Ряд изменений образа жизни и медицинских вмешательств, которые увеличивают биодоступность NO, также улучшают чувствительность к инсулину и кардиометаболический риск и являются высокоэффективными методами лечения сердечно-сосудистых заболеваний [46].

NO имеет общую черту с историей Златовласки; хотя слишком мало — это плохо, слишком много — разрушительно. НИКАКАЯ биодоступность не должна быть правильной.

Диета

Системные уровни NO генерируются не только за счет эндогенных NOS. Диета — это безопасный и недорогой способ увеличения биодоступности NO.

Ограничение калорийности индуцирует экспрессию eNOS и образование цГМФ. Это сопровождается усиленной экспрессией Sirt1 и митохондриогенезом [17,47].

Полифенолы черного, зеленого, улун или белого чая, включая галлат эпигаллокатехина, способствуют каталитической активности eNOS. Употребление чая может обратить вспять эндотелиальную дисфункцию и положительно повлиять на контроль веса и чувствительность к инсулину.

Полифенолы красного вина, включая ресвератрол, кверцетин и галловую кислоту, усиливают экспрессию eNOS и продукцию NO, что, в свою очередь, значительно усиливает функцию циркулирующих EPC с положительным кардиометаболическим эффектом.

Употребление какао, богатого флавонолами, увеличивает циркулирующий NO с васкулопротекторным, инсулино-сенсибилизирующим действием.В целом флавоноиды, полученные из фруктов и овощей, повышают биологическую активность NO.

Потребление зеленых листовых овощей повышает уровень васкулопротекторных нитрозосоединений. Овощи, основной источник нитратов в рационе, повышают уровень биоактивных оксидов азота в тканях и плазме крови, повышая кровяное давление и обращая вспять предиабетический фенотип.

Exercise

Кардиометаболические потери от бездействия обратимы даже у пожилых людей [1]. Поскольку скелетные мышцы представляют собой наиболее многочисленную ткань, за исключением чрезмерного увеличения жировой ткани, адаптации в скелетных, сердечных мышцах и сосудистой системе NO являются причиной многих значительных кардиометаболических преимуществ тренировок.

Тренировка с упражнениями увеличивает экспрессию и активацию эндотелиальной и скелетной БДУ, всесторонне согласовывая более высокое энергоснабжение с повышенным спросом. Вызванное упражнениями повторяющееся увеличение ламинарного сдвигового кровотока, а также диффузии ацетилхолина из нервно-мышечных соединений, усиливает передачу сигналов NO, эндотелиальную функцию, плотность капилляров и питательный кровоток, одновременно регулируя окислительный метаболизм, скорость метаболизма, чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы и снижая инцидент DM. Физические упражнения ослабляют аномальную вазоконстрикцию коронарных артерий, опосредованную норэпинефрином, даже у пациентов с ИБС и повышают парасимпатический вход в сердце.

Повышение NO, опосредованное физическими упражнениями, также улучшает целостность теломеров и эффективность митохондрий, снижая окислительный стресс и провоспалительную передачу сигналов.

Эффект от упражнений наиболее выражен в сосудистых руслах, затрагивающих рабочие группы мышц. Однако из-за изменений частоты сердечных сокращений, пульсового давления, вязкости и кровотока связанное с физической нагрузкой напряжение сдвига сосудов системно повышает биоактивность NO, в том числе у пациентов с артериальной гипертензией, ИБС и сердечной недостаточностью [39].

Интенсивность

Умеренные упражнения (25–75% максимального потребления кислорода) повышают уровни нитритов / нитратов в плазме, активность СОД и функцию эндотелия. Легкие упражнения не влияют. Однако интенсивные физические тренировки (максимальное потребление кислорода> 75%) усиливают окислительный стресс, сводя на нет пользу от упражнений.

Время

НИКАКИЕ тренировочные адаптации снижают артериальное давление в состоянии покоя всего за 4 недели [23]:

• Краткосрочные адаптации в основном сосредоточены на NO-опосредованном расширении сосудов.

• Более длительные (от недель до лет) адаптации влекут за собой NO-опосредованное ремоделирование сосудов, например увеличение диаметра сосудов.

Фармакологические подходы к увеличению NO

Вдыхание NO используется в ограниченном количестве, например, при легочной гипертензии и у новорожденных.

Чаще всего используются донорские препараты NO, включая органические нитраты и нитропруссид натрия, для обеспечения стабильной доставки NO для его сосудистых / гемодинамических эффектов в ряде приложений, включая стенокардию, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, гипертонический криз или эректильную функцию. дисфункция.Их долгосрочное использование ограничивается развитием проблем с толерантностью к нитратам и токсичностью.

Высокая реакционная способность

NO позволила разработать новые доноры NO с различными режимами или скоростями высвобождения NO. Однако, несмотря на значительные исследовательские усилия, ни один новый донор NO не получил одобрения для клинического использования [8].

Ряд лекарств действительно увеличивают биодоступность NO или его последующую передачу сигналов.

Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента

Традиционно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) проявляют свое действие, подавляя превращение ангиотензина I в ангиотензин II, тем самым уменьшая местные, сосудистые и системные побочные эффекты последнего.

Ингибиторы АПФ также улучшают продукцию NO эндотелиального происхождения, функцию эндотелия, релаксацию VSMC и эластичность сосудов, оказывая благотворное влияние на гемодинамику. Ингибиторы АПФ

• снижают инактивацию оксидантами NO,

• повышают уровень брадикинина, увеличивая продукцию NO,

• повышают экспрессию и активность eNOS,

• снижают уровни ADMA в плазме и

• повышают уровни нитратов и нитритов в плазме .

Хотя они не могут обратить вспять атеросклероз, ингибиторы АПФ клинически стабилизируют и замедляют прогрессирование атерогенеза, уменьшая клинические сердечно-сосудистые события и инсульт. Ингибиторы АПФ улучшают чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы, а также снижают частоту впервые возникшего СД 2 типа у лиц с высоким риском до 14% [48].

Блокада рецептора ангиотензина II

Хотя механизмы действия ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) различаются, их клинические эффекты схожи, и БРА обладают многими полезными эффектами ингибиторов АПФ.

БРА улучшают функцию эндотелия, обратную эндотелиальную дисфункцию и обладают васкулопротекторным действием, вероятно, из-за антагонизма сосудистой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с пониженным действием AT 1 рецептор-опосредованные эффекты, снижение окислительного стресса, противовоспалительная модуляция, снижение уровней в плазме ADMA и повышенная биодоступность NO.

Сопутствующее повышение уровней ангиотензина II в плазме и тканях при терапии БРА может обеспечивать защиту сосудов также за счет беспрепятственной стимуляции рецептора AT 2 , эффекты которой могут частично опосредоваться посредством образования NO и брадикинина. Эти благоприятные сосудистые эффекты также наблюдаются у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС и не зависят от эффекта снижения артериального давления.

БРА улучшают чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе, а также снижают вероятность появления нового СД 2 типа [49].

β-Адренергическая блокада

Вазодилатирующие β-адреноблокаторы третьего поколения обладают благоприятным метаболическим и васкулопротекторным действием. Различные препараты обладают разными эффектами:

• Небиволол, β-блокатор, высоко селективный в отношении β1-адренорецепторов, вызывает расширение сосудов за счет увеличения активности eNOS, высвобождения NO, биодоступности и эндотелиальной функции. Он снижает активность NADH / NADPH и окислительный стресс, повышает уровень адипонектина и снижает системную инсулинорезистентность [50].

• Целипролол, селективный β1-блокатор, стимулирует экспрессию eNOS и обладает β2-стимулирующими свойствами. Он вызывает расширение сосудов и может улучшить действие инсулина.

• Карведилол — блокатор α1-, β1- и β2-адренорецепторов, усиливающий активность eNOS. Обладает вспомогательной сосудорасширяющей способностью, противоишемическим и антиоксидантным действием. Карведилол улучшает функцию эндотелия и чувствительность к инсулину и может снизить заболеваемость СД 2 типа.

Ингибиторы ФДЭ-5

Ингибиторы ФДЭ-5, которые включают силденафил, варденафил и тадалафил, могут иметь потенциальную пользу для здоровья сосудов и обмена веществ [51].

PDE-5 присутствует в большом количестве в большинстве сосудистых русел, особенно в VSMC кавернозного тела и легочной артерии. ФДЭ-5 опосредует распад цГМФ.

За счет увеличения внутриклеточного цГМФ ингибирование ФДЭ-5 оказывает сильное вазодилататорное действие. Ингибиторы PDE-5 могут также улучшать экспрессию и активность eNOS и высвобождать эндогенные вазодилататоры, такие как аденозин и брадикинин, которые, в свою очередь, могут запускать высвобождение NO. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5 эффективно усиливают кровоток в половом члене и снижают сопротивление легочных сосудов и используются в терапии эректильной дисфункции и легочной гипертензии соответственно.

Ингибиторы ФДЭ-5 защищают эндотелиальную функцию в целом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ИБС. Они могут оказывать антиоксидантное действие и улучшать чувствительность к инсулину и функцию β-клеток поджелудочной железы.

Ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (HMGCoA) редуктазы, также называемые статинами, являются единственными гиполипидемическими препаратами, которые убедительно доказали свою эффективность в спасении жизней. . В систематическом обзоре 97 рандомизированных контролируемых исследований гиполипидемических вмешательств использование статинов было наиболее благоприятной фармакологической стратегией снижения уровня липидов, которая снижала риски общей и сердечной смертности.

Как следует из названия, статины ингибируют HMG-CoA редуктазу, которая катализирует лимитирующую стадию синтеза холестерина в печени, превращение HMG-CoA в мевалонат. За счет конкурентного связывания с печеночной HMG-CoA редуктазой статины препятствуют синтезу холестерина и изопреноидов.

Эффекты статинов на дислипидемию не учитывают всех наблюдаемых улучшений в снижении сосудистого риска. eNOS играет важную роль в обеспечении их полезных плейотропных эффектов.Однако статины могут различаться по своей эффективности для увеличения высвобождения NO:

• в эндотелиальных клетках статины увеличивают период полужизни мРНК eNOS без изменения транскрипции гена eNOS;

• статины могут увеличивать активность eNOS за счет усиления фосфорилирования eNOS с помощью Akt;

• статины могут усиливать активацию eNOS, способствуя индуцированной агонистом ассоциации eNOS с шаперонным белком теплового шока 90;

• статины предотвращают подавление активности eNOS окисленными ЛПНП, а

• статины снижают уровни кавеолина плазмалеммы, тем самым снижая опосредованное кавеолином ингибирование eNOS [52].

Ингибирование iNOS

Слишком малое количество NO в течение длительного времени вызывает кардиометаболические нарушения. С другой стороны, острая воспалительная индукция iNOS, например, во время сепсиса, анафилактического или кардиогенного шока или отторжения трансплантата, резко повышает уровень NO. Избыточный NO нарушает функцию митохондрий и является цитотоксическим. Он может вызывать глубокую вазодилатацию, рефрактерную гипотензию, острую катехоламинорезистентную сердечную помпу и отказ нескольких конечных органов [22].

Ожидается, что такая острая гемодинамическая декомпенсация выиграет от ингибирования избыточной продукции NO. В отличие от пагубного воздействия неселективного ингибирования NOS, избирательное ингибирование iNOS может иметь терапевтические перспективы. В различных исследованиях на животных избирательное ингибирование iNOS, по-видимому, ослабляет дисфункцию органов, вызванную сепсисом, и улучшает выживаемость [53].

Заключение

Сосудистое и метаболическое здоровье взаимосвязаны. Анаболический метаболизм требует не только поступления питательных веществ, но и доставки по сосудам питательных веществ и анаболических гормонов, таких как инсулин, к тканям-мишеням.

И рецептор инсулина, и NOS экспрессируются в эндотелии сосудов, где они регулируют тонус сосудов, а также в скелетных и сердечных мышцах, где они участвуют в метаболических процессах. Фактически, рецептор инсулина и БДУ тесно связаны анатомически и функционально. Взаимно инсулин активирует NOS, тогда как передача сигналов NO / cGMP / cGK увеличивает чувствительность к инсулину. Неудивительно, что сохранение нормальной передачи сигналов NO коррелирует с опосредованным инсулином гомеостазом глюкозы.

Напротив, стресс и воспаление — это катаболические процессы. Воспалительные процессы отдают приоритет использованию питательных веществ инсулино-независимыми иммунными органами за счет потребностей инсулинозависимых тканей, таких как мускулатура. Воспаление порождает не только резистентность к анаболическому действию инсулина, но и сосудистую дисфункцию с нарушением доставки питательных веществ, по сути, параллельное нарушение метаболической-сосудистой инсулина и передачи сигналов NO. Эта связь между NO и передачей сигналов инсулина проиллюстрирована моделями нокаута мышиного рецептора инсулина или IRS-1, которые развивают эндотелиальную дисфункцию вместе с инсулинорезистентностью. Это также очевидно на мышиных моделях с нокаутом eNOS, которые приобретают инсулинорезистентность вместе с эндотелиальной дисфункцией. На практике эндотелиальная дисфункция снижает чувствительность к инсулину, инсулинорезистентность ухудшает функцию эндотелия, а степень эндотелиальной дисфункции коррелирует с тяжестью инсулинорезистентности и способствует ее ухудшению.

Таким образом, любой субстрат хронического стресса и воспаления, даже связанный с возрастом, будет иметь параллельные проявления дисфункциональной передачи сигналов NO и инсулинорезистентности, влияющих на многие ткани, включая сосудистую сеть, миокард и мускулатуру.Возникающая в результате сосудистая дисфункция и метаболические нарушения со временем перерастают в кардиометаболические заболевания, как показано в таблице 2.

Таблица 2

Параллельное развитие сосудистых и метаболических заболеваний

Серьезный характер кардиометаболических заболеваний требует профилактических и терапевтических мер. Терапевтические изменения образа жизни, такие как ограничение калорий, поддержание оптимальной массы тела, противовоспалительная диета, богатая полифенолами, нитратами и нитрозо-соединениями, и регулярные умеренные физические нагрузки — это стратегии, которые увеличивают биодоступность NO и эффективно предотвращают и / или обращают вспять системные прогрессирование кардиометаболических нарушений.

Кроме того, для эффективной профилактики или вмешательства могут потребоваться фармакологические меры. Доказанные доноры NO используются при лечении стенокардии, кардиомиопатии или легочной гипертензии, но не применяются при инсулинорезистентном метаболическом заболевании. Тем не менее, сложная связь NO-инсулин дает основание для будущих исследований методов лечения таких заболеваний на основе NO. Возможные методы лечения могут быть нацелены на высвобождение небольших физиологических количеств NO, или увеличение экспрессии / активности конституциональной NOS, или усиление регуляции нижестоящей передачи сигналов NO-cGMP.

В настоящее время ряд фармакологических вмешательств, включая статины, ингибиторы АПФ / БРА и вазодилатирующие β-блокаторы, одновременно усиливают биоактивность NO и эндотелиальную функцию в сочетании с улучшением чувствительности к инсулину. Многие из них доказали свою пользу в улучшении прогноза сердечно-сосудистой системы, снижении макрососудистых заболеваний и смертности, а также в снижении риска развития СД 2 типа. Комбинированная терапия с такими агентами, если она показана, может демонстрировать не только дополнительные положительные эффекты, но и положительный синергизм.

Список литературы

  1. Spier SA, Delp MD, Stallone JN, Dominguez JM 2nd, Muller-Delp JM: Тренировки с физической нагрузкой усиливают вызванную потоком вазодилатацию в артериях сопротивления скелетных мышц у старых крыс: роль PGI2 и оксида азота. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292: h4119 – h4127.
  2. Клементи Э, Нисоли Э: Оксид азота и митохондриальный биогенез: ключ к долгосрочному регулированию клеточного метаболизма. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2005; 142: 102 – e110.
  3. Марш Н., Марш А. Краткая история нитроглицерина и оксида азота в фармакологии и физиологии.Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27: 313-319.
  4. Нобелевская премия по физиологии и медицине. Nobelprize.org. 2012. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/.
  5. Игнарро LJ: Предисловие к этому специальному выпуску журнала по химии и биологии оксида азота.Arch Pharm Res 2009; 32: 1099–1101.
  6. Коне BC, Kuncewicz T, Zhang W, Yu ZY: Взаимодействие белков с синтазами оксида азота: контроль правильного времени, нужного места и нужного количества оксида азота. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F178 – F190.
  7. Lundberg JO: Метаболиты оксида азота и сердечно-сосудистые заболевания. Маркеры, посредники или и то, и другое? Дж. Ам Колл Кардиол 2006; 47: 580–581.
  8. Миллер М.Р., Мегсон Иллинойс: Последние разработки в препаратах-донорах оксида азота. Br J Pharmacol 2007; 151: 305–321.
  9. Munzel T, Feil R, Mulsch A, Lohmann SM, Hofmann F, Walter U: Физиология и патофизиология сосудистой передачи сигналов, контролируемых гуанозин-3 ‘, 5’-циклической монофосфат-зависимой протеинкиназой.Circulation 2003; 108: 2172–2183.
  10. Лима Б. , Forrester MT, Hess DT, Stamler JS: S-нитрозилирование в передаче сигналов сердечно-сосудистой системы. Circ Res 2010; 106: 633–646.
  11. Parihar MS, Nazarewicz RR, Kincaid E, Bringold U, Ghafourifar P: Ассоциация митохондриальной активности синтазы оксида азота с комплексом дыхательной цепи I.Biochem Biophys Res Commun 2008; 1; 366: 23–28.
  12. Gutierrez J, Ballinger SW, Darley-Usmar VM, Landar A: Свободные радикалы, митохондрии и окисленные липиды: новая роль в передаче сигнала в сосудистых клетках. Circ Res 2006; 99: 924–932.
  13. Nisoli E, Carruba MO: оксид азота и митохондриальный биогенез. J Cell Sci 2006; 119: 2855–2862.
  14. Дедкова Е.Н., Блаттер Л.А.: Модуляция митохондриального Са2 + оксидом азота в культивируемых эндотелиальных клетках сосудов крупного рогатого скота. Am J Physiol Cell Physiol 2005; 289: C836 – C845.
  15. Erusalimsky JD, Moncada S: Оксид азота и митохондриальная передача сигналов: от физиологии к патофизиологии.Артериосклер Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2524–2531.
  16. Дюшен MR: Роль митохондрий в здоровье и болезнях. Диабет 2004; 53 (приложение 1): S96 – S102.
  17. Guarente L: Митохондрии — связующее звено старения, ограничения калорий и сиртуинов? Cell 2008; 132: 171–176.
  18. Gutierrez J, Ballinger SW, Darley-Usmar VM, Landar A: Свободные радикалы, митохондрии и окисленные липиды: новая роль в передаче сигнала в сосудистых клетках. Circ Res 2006; 99: 924–932.
  19. Зенебе В.Дж., Назаревич Р.Р., Парихар М.С., Гафурифар П. Гипоксия / реоксигенация изолированных митохондрий сердца крысы вызывает высвобождение цитохрома с и окислительный стресс; доказательства участия митохондриальной синтазы оксида азота. J Mol Cell Cardiol 2007; 43: 411–419.
  20. Мицуиси М., Мияшита К., Ито Х: цГМФ спасает митохондриальную дисфункцию, вызванную глюкозой и инсулином в миоцитах. Биохимия Биофиз Рес Коммуна 2008; 21; 367: 840–845.
  21. Rakhit RD, Mojet MH, Marber MS, Duchen MR: Митохондрии как мишени для защиты, индуцированной оксидом азота, во время имитации ишемии и реоксигенации в изолированных кардиомиоцитах новорожденных.Circulation 2001; 103: 2617–2623.
  22. Краузер ЭД: Митохондриальная дисфункция при септическом шоке и синдроме полиорганной недостаточности. Митохондрия 2004; 4: 729–741.
  23. Kingwell BA: Регуляция метаболизма, опосредованная оксидом азота, во время упражнений: влияние тренировок на здоровье и сердечно-сосудистые заболевания.FASEB J 2000; 14: 1685–1696.
  24. Бегум Н., Санду О.А., Ито М., Ломанн С.М., Смоленский А.: Активная киназа Rho (ROK-альфа) связывается с субстратом-1 рецептора инсулина и ингибирует передачу сигналов инсулина в гладкомышечных клетках сосудов. Дж. Биол. Хим. 2002; 277: 6214–6222.
  25. Хигаки Ю. , Хиршман М.Ф., Фуджи Н., Гудиер Л.Дж .: Оксид азота увеличивает поглощение глюкозы посредством механизма, отличного от инсулина и путей сокращения в скелетных мышцах крыс.Диабет 2001; 50: 241–247.
  26. Jobgen WS, Fried SK, Fu WJ, Meininger CJ, Wu G: Регулирующая роль пути аргинина-оксида азота в метаболизме энергетических субстратов. J Nutr Biochem, 2006; 17: 571–588.
  27. Финкель М.С., Оддис К.В., Джейкоб Т.Д., Уоткинс С.К., Хаттлер Б.Г., Симмонс Р.Л.: Отрицательные инотропные эффекты цитокинов на сердце, опосредованные оксидом азота.Наука 1992; 257: 387–389.
  28. Хайден М. Р., Тьяги СК: Является ли сахарный диабет 2 типа сосудистым заболеванием (атеросклеропатия) с поздним проявлением гипергликемии? Роль БДУ, NO и окислительно-восстановительного стресса. Кардиоваск Диабетол 2003; 2: 2.
  29. Aicher A, Heeschen C, Mildner-Rihm C, Urbich C, Ihling C, Technau-Ihling K, Zeiher AM, Dimmeler S: Существенная роль эндотелиальной синтазы оксида азота для мобилизации стволовых клеток и клеток-предшественников.Нат Мед 2003; 9: 1370–1376.
  30. Левонен А.Л., Патель Р.П., Брукс П., Го Ю.М., Джо Х., Партасарати С., Андерсон П.Г., Дарли-Усмар В.М.: Механизмы передачи клеточных сигналов оксидом азота и пероксинитритом: от митохондрий до киназ МАР. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал 2001; 3: 215–229.
  31. Förstermann U: Оксид азота и окислительный стресс при сосудистых заболеваниях.Арка Пфлюгерса 2010; 459: 923–939.
  32. Kim F, Pham M, Maloney E, Rizzo NO, Morton GJ, Wisse BE, Kirk EA, Chait A, Schwartz MW: воспаление сосудов, инсулинорезистентность и снижение выработки оксида азота предшествуют возникновению периферической инсулинорезистентности. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1982–1988.
  33. Кук JP: Вызывает ли ADMA эндотелиальную дисфункцию? Артериосклер Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2032–2037.
  34. Коломбо М.Г., Андреасси М.Г., Парадосси Ю., Ботто Н., Манфреди С., Мазетти С., Росси Г., Клерико А., Бьяджини А. Доказательства ассоциации общего варианта гена синтазы эндотелия оксида азота (Glu298 → полиморфизм Asp) с наличием , степень и тяжесть ишемической болезни сердца.Сердце 2002,87: 525–528.
  35. Ромеро MJ, Platt DH, Tawfik HE, Labazi M, El-Remessy AB, Bartoli M, Caldwell RB, Caldwell RW: Дисфункция коронарных сосудов, вызванная диабетом, связана с повышенной активностью аргиназы. Circ Res 2008; 102: 95–102.
  36. Ким Ф. , Галлис Б., Корсон М. А.: TNF-альфа ингибирует поток и передачу сигналов инсулина, приводя к продукции NO в эндотелиальных клетках аорты.Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: C1057 – C1065.
  37. Дандона П., Альджада А., Чаудхури А., Моханти П., Гарг Р.: Метаболический синдром. Комплексная перспектива, основанная на взаимодействии ожирения, диабета и воспаления. Циркуляция 2005; 111: 1448–1454.
  38. Hsueh WA, Quinones MJ: Роль эндотелиальной дисфункции в инсулинорезистентности.Am J Cardiol 2003; 92 (приложение): 10J – 17J.
  39. Kingwell BA: Регуляция метаболизма, опосредованная оксидом азота, во время упражнений: влияние тренировок на здоровье и сердечно-сосудистые заболевания. FASEB J 2000; 14: 1685–1696.
  40. Davies PF, Civelek M, Fang Y, Guerraty MA, Passerini AG: Эндотелиальная гетерогенность, связанная с региональной атерозависимостью и адаптацией к нарушенному кровотоку in vivo.Семин Тромб Хемост 2010; 36: 265–275.
  41. Суворава Т., Лауэр Н., Койда Г.: Отсутствие физической активности вызывает эндотелиальную дисфункцию у здоровых молодых мышей. Дж. Ам Колл Кардиол 2004; 44: 1320–1327.
  42. Либби П. Воспаление при атеросклерозе.Природа 2002; 420: 868–874.
  43. Widlansky ME, Gokce N, Keaney JJ, Vita JA: Клинические последствия эндотелиальной дисфункции. Дж. Ам Колл Кардиол 2003; 42: 1149–1160.
  44. Duplain H, Burcelin R, Sartori C, Cook S, Egli M, Lepori M, Vollenweider P, Pedrazzini T, Nicod P, Thorens B, Scherrer U: инсулинорезистентность, гиперлипидемия и гипертония у мышей, лишенных эндотелиальной синтазы оксида азота.Тираж 2001; 104: 342–345.
  45. Rizzo NO, Maloney E, Pham M, Luttrell I, Wessells H, Tateya S, Daum G, Handa P, Schwartz MW, Kim F: Снижение передачи сигналов NO-cGMP способствует воспалению сосудов и резистентности к инсулину, вызванной кормлением с высоким содержанием жиров. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2010; 30: 758–765.
  46. Zhang Y, Janssens SP, Wingler K, Schmidt HH, Moens AL: Модуляция эндотелиальной синтазы оксида азота: новая сердечно-сосудистая терапевтическая стратегия. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301: H634 – H646.
  47. Nisoli E, Tonello C, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Falcone S, Valerio A, Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO: ограничение калорий способствует биогенезу митохондрий, вызывая экспрессию eNOS.Наука 2005; 310: 314–317.
  48. Jankowski P, Safar ME, Benetos A: Плейотропные эффекты лекарств, ингибирующих систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Curr Pharm Des 2009; 15: 571–584.
  49. Javed U, Deedwania PC: Блокаторы рецепторов ангиотензина: новая роль у пациентов с высоким риском.Cardiol Clin 2008; 26: 507–526.
  50. Камп О, Метра М., Бугатти С., Беттари Л., Дей Кас А., Петрини Н., Дей Кас Л.: Небиволол: гемодинамические эффекты и клиническое значение комбинированной бета-блокады и высвобождения оксида азота. Наркотики 2010; 70: 41–56.
  51. Schwartz BG, Levine LA, Comstock G, Stecher VJ, Kloner RA: Сердечное использование ингибиторов фосфодиэстеразы-5. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 9–15.
  52. Liao JK, Laufs U: Плейотропные эффекты статинов. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 89–118.
  53. Heemskerk S, Masereeuw R, Russel FG, Pickkers P: Селективное ингибирование iNOS для лечения острого повреждения почек, вызванного сепсисом.Нат Рев Нефрол 2009; 5: 629–640.

Автор Контакты

T. Barry Levine, MD

ABLE Medical Consulting

Pittsburgh, PA 15217 (США)

Электронная почта [email protected] com


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 13 февраля 2012 г.
Принято: 1 марта 2012 г.
Опубликовано онлайн: 19 июня 2012 г.
Дата выпуска: июнь 2012 г.

Количество страниц для печати: 14
Количество рисунков: 0
Количество столов: 2

ISSN: 0008-6312 (печатный)
eISSN: 1421-9751 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CRD


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным средством является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

(PDF) Переваривание пищи в исследованиях Ивана Петровича Павлова к 115-летию Нобелевской премии и проспекта настоящего

101No 1

I.П. Павлов признан инициатором или создателем

очень важной и классической в ​​настоящее время школы

физиологов в России и Советском Союзе. На экспериментальной биологической станции

в Колтушах (около ул.

Петербург) он представил очень интересное мероприятие

под названием «Встречи по средам». Это была возможность

представить и обсудить его взгляды на настоящее и будущее

научной деятельности в области многих тем, в том числе

физиологии, среди своих сотрудников с 1921 года до его

смерти в Ленинграде. 27 февраля 1936 г.

НАСТОЯЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПИЩЕВАНИИ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ

После классических открытий И. П. Павлова пищеварение

пищевых продуктов было и изучается в течение многих лет несколькими

исследователями [9]. В последнее время исследуются и создаются новые проспекты в этом поле

. Самые последние

проблем пищеварения представлены и обсуждаются на

Международной конференции по пищеварению

(ICFD). Конференции организованы международной сетью

INFOGEST, посвященной «Улучшение здоровья

свойств продуктов питания путем обмена знаниями о процессе пищеварения

».Конкретные цели сети

определяют наиболее важные области исследований в области пищеварения

, а именно [8]:

• Сравнение существующих моделей пищеварения, согласование методологий и предложения

руководящих принципов для проведения новых экспериментов,

• Проверка моделей in vitro относительно данных in vivo на

животных и / или организмах человека,

• Выявление полезных / вредных компонентов,

компонентов, которые высвобождаются в кишечнике во время еды.

gestion,

• Демонстрация воздействия этих соединений на здоровье человека

,

• Определение влияния структуры матрицы

на биодоступность питательных веществ и

биоактивных молекул, содержащихся в продуктах питания.

Аудитория 3-го МКФД выслушала 27 устных

презентаций, из них 4 выступили

приглашенных докладчиков [8]. Они сосредоточились на методологии

проблемах исследования пищеварения и аспектах кишечного микробиома

. Урания Гусети (Университет Бирмингема,

Великобритания) подчеркнула, что область исследований в области пищеварения

, наконец, значительно расширилась, стремясь удовлетворить критерии дизайна

для функциональных пищевых продуктов, оценить энергетическую плотность

и аллергенность белков. .В результате

было разработано большое количество методологий

, различающихся по оборудованию, а также по уровням и типам

химикатов. Текущие модели представляют также более

сложных элементов пищеварения, в т. ч. механический

сил / сдвиг. Новое поколение моделей (например, DGM,

TIM) становится очень популярным из-за их способности

более точно оценивать влияние пищевой матрицы на пищеварение

.Исследование группы д-ра Гусети продемонстрировало

потенциал пищевого состава / матрицы в изменении пищеварения

с использованием подхода химической инженерии. Команда

разработала модели на основе диоксида кремния и in vitro для изучения человеческого пищеварения и биодоступности питательных веществ.

Пол Сингх (Калифорнийский университет, Дэвис, США)

представил новые инструменты, использующие вычислительные методы

и испытания in vivo для изучения пищеварения. Команда профессора

Сингха разработала вычислительные модели на основе

среднего размера и формы человеческого желудка для

, понимая роль физических свойств пищи

в пищеварении в желудочно-кишечном тракте.Вязкость

дигеста была идентифицирована как ключевое физическое свойство:

увеличение вязкости уменьшало силу движения жидкости

. Во время испытаний in vivo на растущих свиньях

физических свойств коричневого и белого риса, желудочного химуса

, были количественно определены для описания расщепления пищи

в течение 8 часов после приема пищи. Результатом эксперимента

было то, что проксимальная и дистальная области

желудка имели разные внутренние функции.

На основе этих исследований исследователи предложили

новую систему классификации расщепления пищи во время

пищеварения в желудке для будущих испытаний переваривания пищи в

систематическим образом.

Хауке Смидт (Университет Вагенингена,

Нидерланды) сосредоточился на выявлении микробов желудочно-кишечного тракта

(ЖКТ). Он подчеркнул, что использование

независимых подходов к культуре имеет решающее значение для обеспечения

полной картины функционирования микробов

желудочно-кишечного тракта.Экология желудочно-кишечного тракта переживает возрождение

с момента внедрения подхода, основанного на рибосомной РНК (рРНК) 16S

и ее кодирующем гене. Независимые от культуры подходы

дали представление о временном, пространственном и межиндивидуальном микробном разнообразии

в желудочно-кишечном тракте. Эти подходы предлагают большой потенциал

для выявления значимых корреляций между микробиотой

композиционных сигнатур и состоянием здоровья тела

.Кроме того, метаомические исследования и метод зондирования стабильного изотопа

позволяют изучать генетический потенциал

и функциональные свойства микробов желудочно-кишечного тракта. Применение

этих подходов для понимания роли

кишечной микробиоты в переваривании пищевых компонентов и здоровья хозяина

может предоставить необходимые знания

для разработки инновационных диетических стратегий.

Йохан Гарссен (Утрехтский университет и исследование Nutricia —

, Нидерланды) начал свою презентацию

, подчеркнув, что развитие здорового кишечного микробиома

после рождения играет важную роль

в развитии иммунной системы. Некоторые из неперевариваемых

олигосахаридов, передаваемых через грудное молоко

ребенку, влияют на состав и / или активность

микробиоты желудочно-кишечного тракта, что приводит к пользе для здоровья

(пребиотическая функция). Осведомленность о важности

этих уникальных углеводов для иммунной регуляции

растет в геометрической прогрессии. Конкретные неперевариваемые

олигосахаридов scGOS / IcFOS (соотношение 9: 1) индуцируют

кишечного микробиома, сопоставимого с младенцами на грудном вскармливании.

Помимо этого косвенного воздействия на иммунную систему

С. Бергер, К. Рейман

Нобелевский лауреат Ардем Патапутян. Путь к премии начался в Бейруте

Он и его семья переехали в Лос-Анджелес, США, где Патапутян получил степень бакалавра наук в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе в 1990 году и защитил докторскую диссертацию. получил степень доктора эволюционной биологии в Калифорнийском технологическом институте в 1996 году. В настоящее время он является профессором Исследовательского института Скриппса в Калифорнии.

Нобелевские открытия

Патапутиан и со-победитель премии этого года Дэвид Джулиус, профессор физиологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, были отмечены за открытия, сделанные ими независимо друг от друга в отношении того, как человеческое тело воспринимает температуру и прикосновение.

«Доктор. Патапутян вместе с доктором Дэвидом Джулиусом раскрыли одну из загадок жизни, как мы ощущаем температуру и давление », — сказал в пресс-релизе Питер Шульц, президент и генеральный директор Исследовательского института Скриппса.Далее он охарактеризовал Патапутиана как «выдающегося ученого, наставника, коллегу и замечательного человека».

В пресс-релизе цитируется высказывание Патапутиана: «Я, конечно, никогда не мог представить себе этот день. Более того, я никогда не мог представить себе такую ​​жизнь в науке ».

Простые вопросы, сложные открытия

Ардем Патапутян начал свое исследование с фундаментального вопроса о том, как воспринимаются механические стимулы, такие как давление и прикосновение. Хотя это кажется простым вопросом, неутомимые поиски Патапутиана закончились постоянными и новыми открытиями.

Его самое выдающееся открытие — это открытие нового класса рецепторов в коже и внутренних органах, которые реагируют на механические раздражители. Позже Патапутиан и его сотрудники в его лаборатории обнаружили, как эти рецепторы контролируют широкий спектр биологических потребностей органов тела и их роль в межклеточной коммуникации.

«Мы говорим о ключе, который открывает дверь в комнату.Эти рецепторы являются ключом к пониманию биологии и болезней », — сказал Патапутян в интервью Scripps Research.

Ионный канал «Пьезо1», один из рецепторов, открытых Патапутианом, играет роль в защите от малярии и влияет на количество железа в крови, сказал он. Рецепторы также могут участвовать в отслеживании того, насколько растягивается желудок во время еды и сколько пищи проходит через кишечник во время пищеварения.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *