Шванна клетки: Шванновские клетки — это… Что такое Шванновские клетки?

Что такое шванновские клетки?

Шванновские клетки происходят из нервного гребня и играют решающую роль в поддержании и регенерации моторных и сенсорных нейронов периферической нервной системы (ПНС). Они в основном необходимы для изоляции (миелинизации) и снабжения питательными веществами отдельных нервных волокон (аксонов) нейронов ПНС.Скорость аксональной проводимости увеличивается из-за миелинизации, которая, в свою очередь, необходима для передачи правильных электрических сигналов через нервную систему. Шванновские клетки являются абсолютной предпосылкой для регенерации нейронов ПНС. Существуют также немиелинизирующие шванновские клетки, которые необходимы для обеспечения питания и смягчения немиелинизированных аксонов.

Шванновские клетки. Структура нейролеммоцитов. Анатомия типичного нейрона человека. Кредит изображения: Designua / Shutterstock

Что касается развития шванновских клеток, нервный гребень, состоящий из мультипотентных клеток, дифференцируется в предшественников шванновских клеток, которые затем мигрируют и пролиферируют по трактам аксонов ПНС.После этого клетки-предшественники подвергаются клеточной дифференцировке с образованием незрелых шванновских клеток, которые в конечном итоге превращаются либо в миелинизирующие, либо в немиелинизирующие шванновские клетки.

И миелинизирующие, и немиелинизирующие клетки Шванна покрыты базальной пластинкой. Снаружи пластинка окружена слоем соединительной ткани, а именно эндоневрием, который содержит кровеносные сосуды, фибробласты и макрофаги. Тогда как внутренняя поверхность пластинки обращена к плазматической мембране шванновской клетки.

Как клетки Шванна образуют миелиновую оболочку?

Плазматическая мембрана шванновских клеток, содержащая большое количество липидов, образует миелиновую оболочку. Холестерин, присутствующий в плазматической мембране, необходим для сборки миелиновой оболочки. Как выживание, так и созревание предшественников шванновских клеток, а также степень миелинизации зависят от экспрессии нейрегулина типа III на поверхности аксонов.

Шванновские клетки миелинизируют аксоны большого диаметра, которые передают электрические сигналы с максимальной скоростью.Напротив, медленно проводящие аксоны расположены вместе, образуя пучкообразные структуры, которые поглощаются немиелинизирующими шванновскими клетками.

Основы 3: Шванновские клетки (нейротех) Играть

Шванновские клетки и регенерация аксонов

Шванновские клетки играют жизненно важную роль в регенерации аксонов. Любое повреждение аксона может привести к гибели клеток и дегенерации аксонов. При травме шванновские клетки и макрофаги привлекаются к месту повреждения, чтобы удалить мертвые клетки и способствовать регенерации аксонов.Механически шванновские клетки способствуют привлечению макрофагов, вызывая распад миелина и увеличивая экспрессию цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа. Кроме того, шванновские клетки индуцируют регенерацию аксонов и выживание нервных клеток за счет увеличения экспрессии широкого спектра факторов роста, таких как нейротрофины, трансформирующий фактор роста- бета , нейротрофический фактор линии глиальных клеток, эпидермальные факторы роста и тромбоциты. -производный фактор роста. Они также секретируют молекулы внеклеточного матрикса, такие как ламинин и коллаген, и молекулы клеточной адгезии для поддержки процесса регенерации.Рост аксонов управляется сигналами, предоставляемыми просветом базальной пластинки шванновских клеток.

Патофизиология, связанная с шванновскими клетками

Нарушение функционирования шванновских клеток в основном связано с демиелинизирующими заболеваниями, такими как рассеянный склероз. В ПНС различные инсульты, включая генетические мутации, травмы, аутоиммунные реакции и инфекции, могут нарушать процесс миелинизации и влиять на функции шванновских клеток и аксонов. В конечном итоге это может привести к нейродегенерации.

Многие периферические демиелинизирующие заболевания, включая болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT), связаны со структурными и функциональными нарушениями шванновских клеток. В CMT PMP22 является наиболее часто влияющим белком, который вызывает остановку роста шванновских клеток и снижение количества шванновских клеток. Это состояние характеризуется сегментарной демиелинизацией и ремиелинизацией, что связано со снижением скорости нервной проводимости.

Диабетическая невропатия — еще одно заболевание, связанное с повреждением шванновских клеток как в сенсорных, так и в двигательных нервах.Гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови), связанная с сахарным диабетом, является основным фактором, вызывающим повреждение шванновских клеток. Потеря трофической поддержки со стороны шванновских клеток впоследствии увеличивает риск нейродегенерации.

Помимо демиелинизирующих заболеваний, несколько опухолевых заболеваний связаны с повреждением шванновских клеток. Такие заболевания включают шванномы, нейрофибромы и злокачественные опухоли оболочек периферических нервов. Из этих заболеваний шванномы обычно связаны с опухолевыми поражениями шванновских клеток; тем не менее, это заболевание является доброкачественным и не затрагивает соседние нервные волокна.

Дополнительная литература

границ | Успех и неудача ответа шванновских клеток на повреждение нерва

Введение: Обзор шванновских клеток и травм нервов

Исследование шванновских клеток неповрежденных нервов выявило два удивительно разных типа клеток. Одна из них — довольно незаметная клетка Ремака или немиелиновая клетка Шванна. Эти клетки охватывают все аксоны малого диаметра, включая многие сенсорные аксоны и важнейшие аксоны вегетативной нервной системы.Аксоны лежат в углублениях на поверхности клетки, и у грызунов каждая клетка обычно покрывает несколько аксонов, хотя в нервных окончаниях человека часто встречается один аксон на клетку Ремака. Более крупные аксоны, включая некоторые сенсорные аксоны и аксоны мотонейронов, окружены миелиновыми шванновскими клетками. Они в 2–3 раза длиннее, чем клетки Ремака, и намного крупнее, содержат миелиновую оболочку, которая образована мембраной шванновских клеток, многократно оборачивающейся вокруг аксона и конденсирующейся, образуя компактную миелиновую манжету вокруг аксона.

И Ремак, и миелиновые клетки покрыты базальной пластинкой, за пределами которой находится соединительная ткань, эндоневрий, который содержит фибробласты, кровеносные сосуды и несколько макрофагов и в конечном итоге окружен многослойной клеточной трубкой, периневрием (рис. 1). Это собрание называется пучком. Маленькие нервы однообразны, в то время как большие нервы содержат множество пучков, связанных вместе соединительной тканью, эпиневрием.

Рисунок 1 .Схематическое изображение неповрежденного и поврежденного нерва. Каждая диаграмма показывает один пучок и его основные клеточные составляющие. Красная линия: базальная пластинка шванновских клеток (базальная пластинка, связанная с периневрием и кровеносными сосудами, не показана), P, периневрий; R — ячейка Ремака Шванна; M — миелиновая клетка Шванна; F, фибробласт; E соединительная ткань эндоневрия, Ма, макрофаг; BB, полоса Бангнера, содержащая поперечные профили нескольких репарационных клеток и окруженная базальной пластинкой.

Хотя считается, что обе шванновские клетки обеспечивают аксоны метаболической и трофической поддержкой, только миелиновые клетки играют ключевую роль в ускорении проведения нервных импульсов.Ремак и миелиновые клетки также экспрессируют некоторые общие белки, такие как S100, классический маркер шванновских клеток, в то время как каждая клетка обладает характерным молекулярным профилем (обзор у Jessen and Mirsky, 2005, 2016; Glenn and Talbot, 2013; Brosius Lutz, Barres, 2014; Monk et al., 2015). Таким образом, клетки Remak экспрессируют несколько маркеров, обнаруженных также на развивающихся шванновских клетках, таких как молекула адгезии нервных клеток (NCAM), рецептор нейротрофина p75 (p75NTR) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) и L1 NCAM.С другой стороны, миелиновые клетки экспрессируют широкий спектр молекул, которые связаны с синтезом, поддержанием или структурой миелиновой оболочки. Это включает в себя основной фактор транскрипции промиелина Egr2 (Krox20), высокие уровни ферментов, контролирующих синтез холестерина, структурные белки, такие как нулевой миелиновый белок (MPZ) и основной белок миелина (MBP), а также связанные с мембраной белки, такие как миелин-ассоциированный гликопротеин. (MAG), PMP22 и периаксин.

Какими бы разными ни были клетки Ремака и миелина, эти клетки, тем не менее, происходят в процессе развития из общей клетки, незрелой шванновской клетки, присутствующей в нервах грызунов в перинатальном периоде (Рис. 2).Эти клетки, в свою очередь, происходят из отдельной глиальной клетки эмбриональных нервов, предшественника шванновской клетки. Превращение предшественников шванновских клеток в шванновские клетки контролируется факторами транскрипции, такими как AP2α, Zeb2 и Notch, и внеклеточными сигналами, включая эндотелин и нейрегулин, связанный с аксоном, который необходим для выживания предшественников (обзор: Jessen and Mirsky, 2005; Jessen et al., 2015b; Quintes, Brinkmann, 2017).

Рисунок 2 . Основные переходы в линии шванновских клеток во время развития и после травмы.Черные непрерывные стрелки показывают нормальное развитие. Красные стрелки показывают реакцию на повреждение шванновских клеток. Черные пунктирные стрелки показывают постремонтную реформацию клеток Remak и миелина (с разрешения Jessen et al., 2015b).

Предшественники шванновских клеток однозначно проявляют глиальный фенотип, выражая характерные глиальные особенности, такие как обволакивание аксонов внутри нервов и экспрессию мРНК, ассоциированных с шванновскими клетками, таких как те, которые кодируют главный миелиновый белок MPZ и пустынный еж (Dhh).Интересно, однако, что эти клетки также сохраняют одну примечательную особенность клеток нервного гребня, из которых они происходят, а именно, они обладают широким потенциалом развития. Таким образом, предшественники шванновских клеток дают начало таким клеткам, как меланоциты, эндоневральные фибробласты и нейроны, в дополнение к шванновским клеткам во время эмбрионального развития (обзор Jessen et al., 2015b; Kastriti and Adameyko, 2017).

Одним из наиболее интересных биологических свойств шванновских клеток является их пластичность (см. Обзор в Boerboom et al., 2017; Castelnovo et al., 2017; Джейкоб, 2017; Ма и Сварен, 2018). Фенотип, принятый шванновскими клетками, такой как фенотипы Ремака или миелина, описанные выше, сильно зависит от сигналов в клеточной среде. Таким образом, все доказательства указывают на то, что если клетка Remak находится в контакте с аксоном большого диаметра, она принимает фенотип миелина и, наоборот, миелиновая клетка превращается в клетку Remak, если она связана с аксонами малого диаметра. Эта фенотипическая нестабильность может предрасполагать шванновские клетки к демиелинизирующему заболеванию, поскольку миелиновые шванновские клетки могут относительно легко регрессировать от поддержания миелина в ответ на мутации, нарушающие клеточный гомеостаз.После повреждения нерва пластичность шванновских клеток и готовность реагировать на сигналы окружающей среды сначала помогают обеспечить нервы сильным регенеративным потенциалом, но в более поздние сроки после травмы эти особенности способствуют регенеративной недостаточности, так как поддерживающие восстановление шванновские клетки не поддерживаются в течение длительного времени. требуется для восстановления нервов у людей.

После повреждения нерва шванновские клетки дистальнее поврежденной области теряют контакт с аксонами, поскольку они дегенерируют. Это представляет собой радикальное изменение сигнальной среды, поскольку ключевые сигналы для контроля фенотипа шванновских клеток исходят от аксонов.Впоследствии дальнейшее изменение обеспечивается коктейлем биоактивных факторов, секретируемых макрофагами, которые в большом количестве проникают в поврежденные нервы. В ответ на эти возмущения шванновские клетки проявляют удивительно удачный ответ. Это превращение клеток Ремака и миелина в их исходных трубках базальной пластинки в фенотип шванновских клеток, восстанавливающих шванновских клеток, которые специализируются на стимулировании регенерации (обзор у Jessen and Mirsky, 2016; Рисунок 2). Эти клетки выполняют программу восстановления, частично перекрывающуюся последовательность фенотипических изменений, включая аутофагию миелина, экспрессию цитокинов, которые вызывают макрофаги для более поздних стадий клиренса миелина, активацию экспрессии трофического фактора и клеточное удлинение и разветвление с образованием треков регенерации, называемых полосами Бангнера. .Таким образом, восстанавливающие клетки очищают миелин, поддерживают выживание поврежденных нейронов, регенерацию аксонов и иннервацию мишени. Это клетки, присутствующие в дистальной культе поврежденных нервов, по которым регенерирующие аксоны перемещаются после травмы, часто в течение месяцев или даже лет у людей из-за медленной скорости роста аксонов.

Одна из основных проблем репарации нервов человека заключается в том, что фенотип репаративных клеток нестабилен, но со временем исчезает, поскольку клетки не могут поддерживать экспрессию трофических факторов, способствующих росту аксонов, вероятно, из-за постепенных изменений сигнальной среды внутри хронически денервированная дистальная культя (обзор Höke, 2006b; Sulaiman and Gordon, 2009).Кроме того, популяция репарационных клеток нестабильна, их количество в конечном итоге снижается до очень низкого уровня. Причины ухудшения репарационных клеток плохо изучены, хотя в этот процесс вовлечены факторы транскрипции STAT3 и c-Jun.

Важно отметить, что нейроны ПНС также реагируют на повреждение аксонов, активируя обширную генную программу, которая способствует регенерации аксонов, ответ, который обычно называют ответом клеточного тела или сигналом переключения режима роста (Allodi et al., 2012; Blesch et al., 2012; рассмотрено в Fu and Gordon, 1997; Дорон-Мандель и др., 2015).

Следовательно, в ответ на повреждение и нейроны, и шванновские клетки переходят в клеточные состояния, которые специализируются на борьбе с повреждениями и ускорении заживления. Сравнимое перепрограммирование дифференцированных клеток в ответ на повреждение также можно увидеть в других системах. Это включает в себя превращение фибробластов в миофибробласты во время заживления ран и пигментированных эпителиальных клеток в клетки хрусталика глаза, превращение поддерживающих клеток в волосковые клетки в ухе, гепатоцитов в эпителиальные клетки желчных протоков в печени и эндокринных α в β-клетки в островках поджелудочной железы.Во всех этих случаях дифференцированные клетки изменяют идентичность, чтобы способствовать гомеостазу и восстановлению тканей. Поэтому этот тип изменения получил название адаптивного клеточного перепрограммирования (обзор Jessen et al., 2015a).

В конце концов, аксоны, которые успешно регенерировали, побуждают окружающие репарационные клетки снова принимать фенотипы Ремака и миелина, тем самым восстанавливая нерв до его функционального состояния. Таким образом, восстанавливающие шванновские клетки представляют собой временную популяцию, которая существует только тогда, когда они необходимы.

Теперь мы обсудим некоторые из вопросов, затронутых выше, более подробно.

Реакция на повреждение шванновских клеток: создание ремонтных клеток

К сожалению, у людей большинство повреждений нервов связано с перерезкой нерва, а не с более легко восстанавливаемым раздавливанием нерва. После раздавливания нерва базальная пластинка вокруг каждого аксона / единицы шванновской клетки остается неповрежденной, а аксон остается в своей трубке базальной пластинки, когда он растет через место повреждения, достигая дистальной культи. Следовательно, у него есть благоприятная возможность воссоединиться с исходной тканью-мишенью и восстановить функцию.

Напротив, после разреза соединительная ткань и трубки базальной пластинки разрушаются. Единицы регенерации, состоящие из аксонов, сопровождаемых шванновскими клетками, растут через тканевой мост, который образуется между проксимальной и дистальной культи нерва. В результате сложной передачи сигналов между аксонами, шванновскими клетками и макрофагами с участием таких факторов, как Sox2, эфрин-B / EphB2 и TGFb, и управления фибробластами и кровеносными сосудами, аксоны регенерируют через мост, чтобы встретить шванновские клетки, которые растут из рассеченный конец дистальной культи (Parrinello et al., 2010; Каттин и др., 2015; Clements et al., 2017; рассмотрено в Cattin and Lloyd, 2016). Таким образом, в перерезанных нервах непрерывность между проксимальной культей и мишенью нарушается, и аксоны с гораздо меньшей вероятностью попадут в свои исходные трубки базальной пластинки и ткани-мишени, что ставит под угрозу надлежащее восстановление функции (Morris et al., 1972; Friede and Bischhausen, 1980; Meller, 1987; Barrette et al., 2008). Стандартным клиническим лечением является повторное прикрепление культи проксимального и дистального нервов.Хотя при этом остается только микроскопическая щель, которую необходимо заполнить мостиком, проблема аксонов, обнаруживающих свои исходные трубки базальной пластинки, остается (Witzel et al., 2005). Эта проблема усугубляется, когда обширные травмы восстанавливаются путем введения нервного трансплантата или искусственной вставки (рис. 3). Интересные и сложные клеточные взаимодействия в области моста не будут здесь подробно обсуждаться (для обзора см. Cattin and Lloyd, 2016).

Рисунок 3 . Основные клеточные и тканевые компоненты регенерирующих нервов.Ремонтные ячейки в полосах Bungner показаны темно-оранжевым цветом (e). Голубым цветом показаны шванновские клетки тканевого моста, некоторые из которых мигрируют из дистальной культи (c), а другие сопровождают регенерирующие аксоны, формируя регенерационные единицы (a). Не показана базальная пластинка, которая покрывает клетки Шванна в проксимальной культи и полосы Бангнера в дистальной культе. Мостовые клетки Шванна получают важные сигналы от кровеносных сосудов (b), фибробластов и макрофагов (d). Также показано положение вставленного регенерационного канала (хотя клеточные события в нем будут зависеть от природы канала; с разрешения Jessen and Arthur-Farraj, 2019).

Не имеет значения, прерваны ли аксоны в результате раздавливания или разрезания, в дистальной культе ответ шванновских клеток на повреждение аналогичен. В обоих случаях он превращает клетки Ремака и миелина для восстановления поддерживающих шванновских клеток. Ответ на повреждение шванновских клеток имеет два основных компонента и будет обсуждаться только с точки зрения миелиновых шванновских клеток, хотя аналогичные принципы, вероятно, применимы к ответу клеток Ремака. Обращение к дифференцировке миелина представляет собой один компонент.Гены, кодирующие Egr2 (Krox20), связанные с холестерином ферменты и связанные с миелином белки MPZ, MBP, MAG и периаксин, подавляются. Напротив, молекулы, которые характеризуют развивающиеся клетки Шванна и взрослые клетки Remak, включая NCAM, p75NTR, GFAP и L1, подвергаются повышенной регуляции (см. Обзор Chen et al., 2007; Jessen and Mirsky, 2008; Martinez et al., 2015; Boerboom et al. др., 2017).

Вторая важная часть реакции на повреждение — это появление набора поддерживающих репарацию характеристик, которые не видны или не видны в приглушенной форме в шванновских клетках в нормальных зрелых нервах или в шванновских клетках в развивающихся нервах.Этот ремонтный компонент реагирования включает в себя ряд элементов (рассмотрено у Jessen and Mirsky, 2016).

1. Факторы, которые способствуют выживанию поврежденных нейронов и удлинению аксонов, активируются. К ним относятся нейротрофические факторы и поверхностные молекулы, такие как нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), артемин, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT3), фактор роста нервов (NGF), фактор роста эндотелия сосудов ( VEGF), эритропоэтин, FGF, плейотропин, N-кадгерин и p75NTR (Grothe et al., 2006; Фонтана и др., 2012; Brushart et al., 2013; рассмотрено в Boyd and Gordon, 2003; Чен и др., 2007; Шейб и Хёке, 2013; Вуд и Маккиннон, 2015).

2. Активируется врожденный иммунный ответ. Это включает активацию цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (TNFα), интерлейкин-1α (Il-1α), Il-1β, фактор ингибирования лейкемии (LIF), хемотаксический белок моноцитов-1 (MCP-1) и толл-подобные рецепторы. клетками Шванна в дистальной культи (обзор Martini et al., 2008; Rotshenker, 2011).Это позволяет восстанавливать шванновские клетки, привлекать макрофаги и другие клетки иммунной системы, такие как нейтрофилы, к нерву, способствуя регенерации нервов несколькими способами. Цитокины, включая IL-6 и LIF, привлекают макрофаги к нерву, но также действуют непосредственно на нейроны, способствуя росту аксонов (Hirota et al., 1996; Cafferty et al., 2001; обзор у Bauer et al., 2007). Дополнительным устойчивым источником цитокинов являются макрофаги, поражающие нервы и ганглии. Они также способствуют васкуляризации нервного моста между проксимальной и дистальной культи (Barrette et al., 2008; Ниеми и др., 2013; Cattin et al., 2015). Макрофаги также взаимодействуют с шванновскими клетками для разрушения миелиновых остатков (см. Ниже; обзор у Hirata and Kawabuchi, 2002; Rotshenker, 2011).

3. Шванновские клетки пролиферируют, а затем претерпевают поразительное примерно трехкратное удлинение, поскольку они образуют дорожки регенерации, полосы Бангнера, которые необходимы для направления аксонов обратно в свои целевые области (см. Ниже). Эти структурные изменения являются компонентом ремоделирования ткани, в результате которого дистальная культя превращается в совокупность регенерирующих треков (Gomez-Sanchez et al., 2017).

4. Ремонтные клетки активируют независимую от mTOR аутофагию, миелинофагию, чтобы разрушить свою миелиновую оболочку, которая является избыточной после дегенерации аксонов (Gomez-Sanchez et al., 2015; Suzuki et al., 2015; Jang et al., 2016; Brosius Lutz et al., 2017).

Свойства ремонтных ячеек

Ремонтные клетки Шванна демонстрируют отчетливый молекулярный профиль

По крайней мере, два гена, Olig 1, Shh , дифференцируют репаративные клетки из миелиновых и ремак-клеток, а также из незрелых шванновских клеток и предшественников шванновских клеток в эмбриональных нервах.Эти гены сильно активируются c-Jun в шванновских клетках поврежденных нервов. Эти гены являются отличительными маркерами репарации шванновских клеток, поскольку они экспрессируются de novo после повреждения. Это также относится к GDNF , за исключением того, что этот ген обнаруживается в эмбриональных предшественниках шванновских клеток, хотя до рождения он подавляется (Lu et al. al., 2000; Zhou et al., 2000; Piirsoo et al., 2010; Arthur-Farraj et al., 2012; Fontana et al., 2012; Lin et al., 2015).

Кроме того, при скрининге экспрессии генов было обнаружено более сотни генов, которые были значительно активированы или подавлены в дистальном отделе культи после повреждения, хотя они не регулировались во время развития, так как они присутствовали на аналогичных уровнях в развивающихся и здоровых нервах взрослых. .Большинство этих генов активируются в результате травмы. Это выявляет значительную группу генов, которые специфически активируются в поврежденных нервах и, следовательно, являются кандидатами в маркеры для репаративных клеток (Bosse et al., 2006).

Сроки и программа ремонта

Различные компоненты программы ремонта не включаются синхронно. Вместо этого каждый из них достигает пика экспрессии в разное время после травмы. Например, уровни белка цитокинов, таких как Il-1β и TNFα, достигают пика в течение 1 дня после травмы, но резко снижаются через 3 дня (Rotshenker, 2011), аутофагия высока через 5 дней и снижается после этого (Gomez-Sanchez et al. ., 2015), уровень белка GDNF достигает пика примерно через 1 неделю после травмы, а BDNF максимально экспрессируется через 2–3 недели (Eggers et al., 2010). Фактор транскрипции c-Jun, который является важным регулятором программы восстановления (см. Ниже), активируется в течение нескольких часов после травмы, но уровни белка c-Jun продолжают увеличиваться в течение как минимум 7-10 дней, а клеточное удлинение продолжается как минимум Через 4 недели после травмы (Gomez-Sanchez et al., 2017). Таким образом, программа ремонта представляет собой временную последовательность событий, которые перекрываются и взаимодействуют для поддержки ремонта.

Удлинение и разветвление ремонтных клеток

Одной из кардинальных особенностей шванновских клеток является их расширенная морфология, особенность, которая часто связана с необходимостью вытягиваться, чтобы покрыть удлиненные аксоны. Однако шванновские клетки, которые теряют контакт с дегенерирующими аксонами дистальной культи, не укорачиваются. Скорее, исследования по отслеживанию клонов показали, что потеря аксонального контакта запускает поразительное клеточное удлинение (Gomez-Sanchez et al., 2017). Через неделю после перерезки нерва без регенерации клетки Ремака удвоились в длине, а через 4 недели после травмы они в три раза длиннее, чем клетки Ремака в интактных нервах.Точно так же миелиновые клетки удвоились в длину через 4 недели после травмы. Потеря аксонального контакта также побуждает клетки к ветвлению. Около 50% и 30% репарационных клеток, происходящих из клеток Ремака и миелина, соответственно, образуют ответвления, которые часто бывают длинными и лежат параллельно главной оси клетки (Gomez-Sanchez et al., 2017; Рисунок 4).

Рисунок 4 . Миелин, ремакирование и восстановление шванновских клеток после генетической маркировки in vivo . Зеленым цветом показаны миелиновые клетки и клетки Ремака средней длины, так как они появляются в неповрежденном нерве.Красным цветом показан пример длинной разветвленной восстанавливающей клетки (созданной из миелиновой клетки), перерезанной через 4 недели без реиннервации. Все ячейки показаны в масштабе. Также представлена ​​схематическая диаграмма репаративной клетки и сборки этих клеток с образованием полосы Бангнера, заключенной в базальную пластинку и содержащей регенерирующий аксон (синим цветом). На электронной микрофотографии показан поперечный разрез полосы Бангнера (красное изображение напечатано с разрешения Gomez-Sanchez et al., 2017). Масштабная линейка: 1 мкм.

Это исследование также обратилось к двум давним предположениям о шванновских клетках.Во-первых, клетки Ремака и миелина генерируют клетки, обнаруженные в полосах Бангнера поврежденных нервов, и, во-вторых, клетки Бангнера, в свою очередь, генерируют миелиновые клетки, обнаруженные в регенерированных нервах. Эти фундаментальные предположения были подтверждены непосредственно с использованием методов отслеживания происхождения (Gomez-Sanchez et al., 2017). Это позволило изучить репаративные клетки из клеток Ремака и миелиновых клеток по отдельности и позволило идентифицировать потомство репарационных клеток, полученных из миелиновых клеток, среди клеток, которые ремиелинизируют нервы после регенерации.Это показало, что повторная миелинизация включает в себя заметное примерно семикратное укорачивание клеток, поскольку удлиненные репарационные клетки оборачивают аксоны, генерируя типично короткие миелиновые междоузлия регенерированных нервов.

Хотя Remak и миелиновые клетки имеют резко различающуюся структуру, они генерируют репарационные клетки с во многом сходной морфологией. Чрезвычайно удлиненная и разветвленная структура этих клеток отличает репарационные клетки от других клеток в линии шванновских клеток. Эта морфология также способствует созданию непрерывных и надежных треков регенерации за счет максимального перекрытия клеток в пределах каждой полосы Бангнера.

Миелиновый клиренс

В отличие от ЦНС, периферические нервы способны очищать избыточный миелин после дегенерации аксонов, функция, которая, как широко считается, способствует регенерации из-за ингибирующей рост природы миелина (Kang and Lichtman, 2013; обзор в Hirata and Kawabuchi, 2002; Ротшенкер, 2011). Нервы очищают миелин двумя различными механизмами. Во-первых, шванновские клетки переключаются с поддержания миелина на активное разрушение собственных миелиновых оболочек посредством механизма миелиновой аутофагии (Gomez-Sanchez et al., 2015; Судзуки и др., 2015; Jang et al., 2016; Brosius Lutz et al., 2017). Этот процесс доставляет миелин в лизосомы шванновских клеток для деградации после интернализации миелина в форме миелиновых овоидов (Jung et al., 2011) и образования меньших цитоплазматических фрагментов миелина. Считается, что около 50% всего миелина расщепляется шванновскими клетками (Perry et al., 1995). Во-вторых, остатки миелина фагоцитируются и разрушаются шванновскими клетками и, в частности, макрофагами, которые постепенно проникают в поврежденные нервы, рекрутируясь за счет экспрессии цитокинов репаративных клеток, упомянутой выше.

Контроль образования ремонтных ячеек

Ремонтные клетки Шванна контролируются специальными сигнальными механизмами

В регуляции реакции на повреждение шванновских клеток участвует ряд механизмов. Важно отметить, что стало ясно, что это включает регуляторные механизмы, которые избирательно действуют в репарационных клетках и выполняют лишь незначительную или необнаруживаемую функцию в развивающихся шванновских клетках. Это относится к факторам транскрипции c-Jun и STAT3, которые будут обсуждаться в следующих разделах.Регуляция триметилирования гистона h4K27 представляет собой другой селективный механизм, который, по-видимому, не участвует в значительной степени в контроле развития шванновских клеток (Ma et al., 2016). Однако в ответ на повреждение активации нескольких генов, связанных с повреждением, способствует удаление репрессивного триметилирования гистоновой метки h4K27 в их промоторных областях в сочетании с усилением метилирования активной гистоновой метки h4K4. В то же время активное ацетилирование гистоновой метки h4K27 теряется энхансерами генов миелина по мере ослабления их экспрессии (Hung et al., 2015; Ma et al., 2016). Важную избирательную роль в репарации клеток также играет белок-супрессор опухолей Мерлин. Специфическая инактивация мерлина шванновскими клетками оказывает серьезное неблагоприятное воздействие на функцию репаративных клеток, регенерацию аксонов и повторную миелинизацию, но лишь незначительно влияет на развитие шванновских клеток (Mindos et al., 2017). Вместе с c-Jun и STAT3 эти события метилирования гистонов, описанные выше, и мерлин представляют собой механизмы регуляции генов, которые избирательно контролируют репарационные клетки и, по-видимому, не имеют значения для развивающихся шванновских клеток.

Другие сигналы, которые контролируют реакцию на повреждение шванновских клеток

Положительные регуляторы образования или функции репарационных клеток включают Notch (Woodhoo et al., 2009), Sox2 (Parrinello et al., 2010; Roberts et al., 2017), gpr126 (Mogha et al., 2016), TGFb (Morgan et al., 1994; Stewart et al., 1995; Cattin et al., 2015; Clements et al., 2017) и ERK1 / 2, хотя его функция сложна, поскольку активация ERK1 / 2 также необходима для синтеза миелина. (Harrisingh et al., 2004; Fischer et al., 2008; Ньюберн и др., 2011; Наполи и др., 2012; Sheean et al., 2014; Cervellini et al., 2018; рассмотрено в Monk et al., 2015; Джессен и Мирский, 2016; Boerboom et al., 2017). Фактор транскрипции Zeb2 необходим для нормальной ремиелинизации после повреждения, но, по-видимому, не важен для генерации репаративных клеток (Quintes et al., 2016; Wu et al., 2016). Toll-подобные рецепторы участвуют в повышающей регуляции цитокинов, рекрутировании макрофагов и клиренсе миелина после повреждения, в то время как путь mTORC1 также участвует в клиренсе миелина и необходим для эффективной экспрессии генов c-Jun и других репаративных клеток после повреждения (Boivin и другие., 2007; Norrmén et al., 2018). Значение этих белков для регенерации аксонов неясно.

Отрицательная регуляция репарационных клеток осуществляется гистондеацетилазой 2 (HDAC2), которая активируется после повреждения, подавляя c-Jun и задерживая образование репарационных клеток. Следовательно, ингибирование HDAC2 представляет собой потенциальный путь для улучшения регенерации, поскольку регенерация ускоряется, когда HDAC2 инактивирован, хотя ремиелинизация нарушается (Brügger et al., 2017; Jacob, 2017).

Значительное внимание было уделено потенциальной роли нейрегулина в повреждении нервов. Шванновские клетки в перерезанных нервах повышают экспрессию рецепторов ErbB2 / 3 и изоформ нейрегулина-1 I / ll (Carroll et al., 1997; Stassart et al., 2013; Ronchi et al., 2016). Однако удивительно, что нейрегулин-1 не участвует в индуцированной повреждением пролиферации шванновских клеток и рекрутировании макрофагов, а распад миелина кажется нормальным в нервах без нейрегулина (Atanasoski et al., 2006; Fricker et al., 2013). Другое неожиданное открытие заключается в том, что даже после удаления нейрегулина-1 как из шванновских клеток, так и из аксонов, ремиелинизация регенерированных нервов после повреждения в конечном итоге становится нормальной после значительной задержки (Fricker et al., 2013; Stassart et al., 2013). Это контрастирует с развитием, поскольку neuregulin-1, экспрессируемый аксонами, необходим для миелинизации посредством развивающихся шванновских клеток (Birchmeier and Nave, 2008). При развитии другой формы отклонения репарация нейрегулин-1, полученного из шванновских клеток, играет важную роль в ускорении повторной миелинизации после повреждения, скорее всего, через аутокринную сигнальную петлю, в то время как нейрегулин-1, полученный из шванновских клеток, не важен для миелинизации в процессе развития ( Stassart et al., 2013). Таким образом, участие neuregulin-1 в контроле миелинизации различается между репаративными шванновскими клетками и развивающимися клетками.

Инактивация нейрегулина-1 в аксонах и шванновских клетках приводит к медленной регенерации аксонов после повреждения. Это предполагает, что эндогенная передача сигналов нейрегулина через рецепторы ErbB2 / 3 в репарационных клетках способствует фенотипу репарации и увеличивает способность этих клеток поддерживать рост аксонов, но прямые доказательства этого механизма действия отсутствуют.Тем не менее фармакологическое усиление передачи сигналов нейрегулина может служить инструментом для стимулирования восстановления нервов, поскольку усиленная экспрессия ErbB2 шванновских клеток и экзогенно применяемый нейрегулин увеличивают регенерацию аксонов in vivo (Ronchi et al., 2013; Han et al., 2017; обзор в Gambarotta et al., 2013).

Функция c-Jun в ремонтных ячейках

Фактор транскрипции c-Jun играет решающую роль в ответе на повреждение шванновских клеток (Jessen and Mirsky, 2016).Уровни c-Jun низкие в неповрежденных нервах, но быстро и сильно повышаются при травме (De Felipe and Hunt, 1994; Shy et al., 1996). Когда это предотвращается, путем избирательной инактивации c-Jun в шванновских клетках у трансгенных мышей (c-Jun cKO мышей) регенерация аксонов и восстановление функции после травмы резко нарушаются. Неповрежденные нервы у этих мышей в основном нормальные. Это указывает на то, что c-Jun не важен для развития шванновских клеток и что роль этого актора транскрипции ограничивается контролем ответа шванновских клеток на повреждение нервов (Arthur-Farraj et al., 2012).

Нарушение регенерации у c-Jun cKO мышей связано с важной функцией c-Jun в репрограммировании шванновских клеток, вызванном повреждением. c-Jun прямо или косвенно влияет на уровни экспрессии по крайней мере 172 генов из ~ 4000 генов, которые изменяют экспрессию в шванновских клетках после повреждения. Это дает c-Jun значительный контроль над обеими частями реакции на повреждение шванновских клеток, дедифференцировкой миелиновых клеток и активацией программы восстановления (Arthur-Farraj et al., 2012, 2017).c-Jun способствует де-дифференцировке, поскольку он необходим для нормального подавления генов миелина после травмы. Среди них гены, кодирующие фактор транскрипции Egr2 (Krox20) , главный регулятор программы миелина, и гены MPZ и MBP . Негативная регуляция гена с помощью c-Jun и его перекрестные антагонистические отношения с Egr2 (Krox20) были изучены до того, как было обнаружено его значение для регенерации, и помогли породить идею о том, что c-Jun в сочетании с группой других регуляторов транскрипции , включая Notch, Sox2, Id2 и Pax3, функционировали как негативные регуляторы миелинизации (Kioussi et al., 1995; Паркинсон и др., 2004, 2008; Le et al., 2005; Доддрелл и др., 2012; Fazal et al., 2017; Флорио и др., 2018; рассмотрено в Jessen and Mirsky, 2008). Хотя эти гены могут быть важны для изменения скорости или начала миелинизации в развивающихся нервах, ключевая роль опосредованного c-Jun подавления гена in vivo , по-видимому, заключается в том, чтобы помочь подавить экспрессию гена миелина во взрослых нервах после травма, повреждение.

c-Jun также способствует нормальной активации программы восстановления, которую он контролирует несколькими важными способами (Arthur-Farraj et al., 2012; Fontana et al., 2012). Во-первых, в отсутствие шванновских клеток c-Jun (c-Jun cKO мышей) важные трофические факторы и белки клеточной поверхности, которые поддерживают выживание и рост аксонов, не могут быть в норме усилены. Это включает GDNF, артемин и BDNF, p75NTR и N-кадгерин. Два из них, GDNF и артемин, как было показано, являются прямыми мишенями c-Jun и участвуют в гибели сенсорных нейронов после повреждения (Fontana et al., 2012). Обычно некоторые сенсорные нейроны ганглия задних корешков (DRG) и лицевые мотонейроны умирают после повреждения седалищного и лицевого нервов, соответственно, и у людей смерть нейронов DRG считается основной причиной плохих результатов регенерации нервов (Faroni et al., 2015). Гибель нейронов DRG и лицевых мотонейронов значительно увеличивается у мышей c-Jun cKO. Это показывает, что ключевой функцией восстановления шванновских клеток и передачи сигналов c-Jun является поддержка выживания поврежденных нейронов. Во-вторых, треки регенерации, образованные денервированными шванновскими клетками без c-Jun, имеют неорганизованную структуру (Рис. 5). В культуре c-Jun необходим для типичной узкой, би / триполярной морфологии шванновских клеток, поскольку c-Jun-отрицательные клетки имеют тенденцию быть плоскими и образующими листы. Точно так же, in vivo , восстанавливающие шванновские клетки в пределах регенерационных треков демонстрируют сильно аномальную морфологию при просмотре на поперечных срезах электронной микрофотографии.c-Jun, по-видимому, необходим для преобразования сложной и похожей на оболочку структуры миелиновых клеток в узкую, палочковидную и разветвленную структуру репарационных клеток, которая необходима для образования нормальных регенерирующих треков. В-третьих, c-Jun способствует миелинофагии, а нервы c-Jun cKO обнаруживают существенную задержку распада миелина (Arthur-Farraj et al., 2012; Gomez-Sanchez et al., 2017).

Рисунок 5 . Структура треков регенерации (полосы Бангнера) контролируется клеткой Шванна c-Jun.Электронные микрофотографии дистальной культи седалищного нерва мыши через 4 недели после перерезки (без регенерации). (A) Нерв WT с классическими дорожками регенерации (Bands of Bungner; пример показан стрелкой). (B) Искаженные треки регенерации в нерве c-Jun cKO, содержащие нерегулярные и уплощенные клеточные профили (с разрешения Arthur-Farraj et al., 2012). Масштабная линейка: 1 мкм.

Таким образом, c-Jun оказывает широкий контроль над ответом на повреждение шванновских клеток и тем самым выживанием и регенерацией нейронов.Поэтому интересно, что в двух важных ситуациях, когда репарационные клетки не работают, а именно при хронической денервации и старении, уровни c-Jun в этих клетках снижаются. Это обсуждается в разделе «Повреждение нерва активирует гены эпителиального мезенхимального перехода (EMT)» ниже.

Повреждение нерва активирует гены эпителиального мезенхимального перехода (EMT)

Недавние скрининговые исследования генов показывают, что генерация репарационных клеток включает активацию процесса, связанного с эпителиальными мезенхимальными переходами (EMTs; Arthur-Farraj et al., 2017; Clements et al., 2017). Последовательность РНК дистальных культей нерва через 7 дней после травмы показывает обогащение мРНК и миРНК ЕМТ. Это включает подавление РНК, которые связаны с мезенхимально-эпителиальным переходом (MET), и активацию РНК, связанных с EMT. Обогащение генов EMT было также показано в более подробных экспериментах с использованием FAC для сортировки шванновских клеток, меченных td-томатом, от поврежденных нервов (Clements et al., 2017). Это исследование также показало, что активация EMT была наиболее сильной в клетках Шванна, тканевом мосту, где, возможно, ремоделирование ткани более радикально, чем в дистальной культи.

Обычно EMT-подобные процессы включают также увеличение стволовости, а именно активацию генов, связанных со стволовыми клетками (Fabregat et al., 2016; Liao and Yang, 2017). Это также наблюдается в поврежденных нервах, где генерация репаративных клеток сопровождается активацией модулей Myc stemness и Core плюрипотентности и подавлением факторов, связанных с polycomb (Clements et al., 2017).

Во многих тканях комбинированная активация EMT и стволовости связана с повышенной клеточной подвижностью, пролиферацией, морфологической гибкостью, ремоделированием тканей и ослаблением состояний дифференцировки (Nieto et al., 2016; Forte et al., 2017). Эти события являются ключевыми особенностями реакции многих тканей на повреждение. Поэтому неудивительно, что активация программ EMT и стволовости теперь признана ключевой физиологической реакцией на повреждение в различных тканях.

Демонстрация активации EMT / стволовости в шванновских клетках поврежденных нервов приводит реакцию на повреждение нерва в соответствие с реакцией на повреждение во многих других системах. Это добавляет важный новый компонент к нашему пониманию реакции на травму.В частности, ослабление состояний дифференцировки, связанное с повышенной стволовостью, согласуется с представлением о том, что повреждение нерва запускает сдвиг в состоянии дифференцировки шванновских клеток с фенотипов миелина и Ремака на состояние шванновских клеток, специализированное для содействия восстановлению.

Почему не удается регенерация?

В свете радикальной, адаптивной реакции нейронов и шванновских клеток на повреждение, которая во многих типах экспериментов на грызунах приводит к эффективному восстановлению нервов, почему клинические исходы после повреждения нервов у людей обычно плохие? Этот парадокс восстановления ПНС можно объяснить рядом факторов, в том числе препятствием для роста аксонов, создаваемым местом повреждения, и трудностью получения большого количества аксонов от проксимальной к дистальной культи, неправильной маршрутизацией аксонов, приводящей к повторной иннервации. ошибки и наличие внеклеточного матрикса, ингибирующего рост.Возможно, самые сложные проблемы возникают из-за относительно медленного роста аксонов. Из-за этого большинство повреждений нервов человека связаны с хронической денервацией более дистальных частей поврежденных нервов и тканей-мишеней, таких как мышцы. Это приводит к атрофии мишени, в то время как нейроны постепенно умирают, а выжившие нейроны могут не поддерживать свою способность регенерировать аксоны в течение длительного периода, необходимого для восстановления (Höke, 2006a; Sulaiman and Gordon, 2013; Patel et al., 2018).

Здесь мы рассмотрим еще одну важную проблему, связанную с ошибкой регенерации.Это факт, что культя нерва дистальнее перерезки постепенно теряет способность поддерживать рост регенерирующих аксонов во время хронической денервации. Это было показано в ряде исследований, большинство из которых представляет собой перекрестное наложение швов, обычно включающее ушивание остро прорезавшегося большеберцового нерва с дистальной культей общего малоберцового нерва, который был рассечен остро, контрольное состояние или разное время до 6 месяцев назад. В других экспериментах, направленных на решение того же вопроса, изучалась регенерация с помощью нервных трансплантатов, когда трансплантат получают из нервов, которые ранее были денервированы в течение различных периодов времени.Все эксперименты согласны с тем, что перерезанные культи нерва сохраняют полную или лишь слегка сниженную способность поддерживать регенерацию в течение примерно 1 месяца (Li et al., 1997; Sulaiman and Gordon, 2000; Kou et al., 2011; Jonsson et al., 2013). ). К 2 месяцам поддержка регенерации остается неизменной в некоторых исследованиях (Li et al., 1997), хотя другие отчеты показывают, что она снижается примерно на 40-50% (Sulaiman and Gordon, 2000; Kou et al., 2011). Через 3 месяца поддержка регенерации еще больше уменьшается и снижается до очень низкого уровня к 6 месяцам (Li et al., 1997; Сулейман и Гордон, 2002; Гордон и др., 2011; Йонссон и др., 2013; см. однако Rönkkö et al., 2011).

Хотя эти эксперименты проводились на крысах, мы обнаружили, что также у мышей способность дистальных культей поддерживать регенерацию снижается примерно на 50% после 2,5 месяцев хронической денервации (Wagstaff et al., 2017).

Является ли неспособность дистальных культей поддерживать рост из-за недостатка шванновских клеток?

Ухудшение способности хронически денервированных культей поддерживать регенерацию может быть результатом двух отдельных факторов: постепенного уменьшения количества шванновских клеток или исчезновения фенотипа репарации клеток, все еще присутствующих в нерве.На оба эти фактора, в свою очередь, могут влиять сигналы от макрофагов, которые проникают в поврежденные нервы и изначально присутствуют в большом количестве, которое со временем уменьшается. Вопрос о том, является ли число клеток Шванна ключевым фактором, поднимает два дополнительных. Во-первых, что известно о количестве шванновских клеток в нервах с хронической трансформацией? Во-вторых, могут ли вариации числа шванновских клеток в пределах диапазона перерезанных нервов влиять на регенерацию?

Хотя давно установлено, что повреждение нерва запускает волну пролиферации шванновских клеток, имеется удивительно мало количественной информации о количестве шванновских клеток в перерезанных нервах после повреждения.Подсчет клеток с помощью электронной микроскопии показывает, что через 2 недели после отсечения количество шванновских клеток в седалищном нерве мыши увеличилось примерно в 2,5 раза по сравнению с неповрежденными нервами и остается аналогичным через 1 и 1,5 месяца (Wagstaff et al., 2017). Идентификация шванновских клеток в разрезе седалищного нерва крыс показывает 3–4-кратное увеличение через 1–2 недели с небольшим изменением через 1,5 месяца (Siironen et al., 1994). Эти рабочие также сообщают о резком падении между 1,5 и 2 месяцами, но поскольку уровень S100 снижается после травмы, эти цифры могут переоценивать уменьшение количества клеток Шванна (Siironen et al., 1994). Другое исследование, также использующее S100, показывает, что количество шванновских клеток через 2,5 месяца остается в 2–3 раза выше, чем в неразрезанных нервах (Salonen et al., 1988). Наши данные по нервным окончаниям мышей показывают снижение примерно на 30% в период от 2 недель до 2,5 месяцев (Wagstaff et al., 2017).

Исследование с использованием более косвенного метода, включающего подсчет количества клеток, полученных путем ферментативной диссоциации нервов в разное время после перерезания нерва без иннервации, пришло к выводу, что количество шванновских клеток падает примерно на 30% в период от 1 до 2 месяцев с небольшими изменениями. через 3 и 4 месяца (Li et al., 1998). Количество клеток, которые могут быть выделены из нервов после 6 месяцев хронической денервации, составляет лишь 10–15% от количества клеток, полученных через 4 недели (Li et al., 1998; Jonsson et al., 2013).

Хотя данные ограничены и не всегда согласованы, вышеизложенное предполагает, что через 2–3 месяца после хронической денервации, времени, когда поддержка роста дистальной культей значительно снижается, количество шванновских клеток упало не более чем примерно на 30% — 50% от большого количества клеток, наблюдаемых через 1–4 недели после травмы.Это будет означать, что количество клеток через 2–3 месяца остается значительно выше, чем количество в неповрежденных нервах.

Вероятно ли, что это падение с пикового числа клеток объясняет снижение регенеративной поддержки во время хронической денервации? Ответ на этот вопрос зависит от веса, поставленного в отчетах, обсуждаемых ниже, которые подразумевают, что регенерация остается нормальной в нервах, где предотвращается вызванное травмой увеличение количества шванновских клеток, и поэтому количество клеток в дистальной культи остается таким же, как и в неповрежденных. нервы.

Зависит ли регенерация нервов от пролиферации шванновских клеток?

Распространено мнение, что пролиферация шванновских клеток и увеличение количества шванновских клеток в поврежденных нервах необходимы для регенерации (Hall and Gregson, 1977; Hall, 2005). Однако недавние генетические подходы к специфическому подавлению пролиферации шванновских клеток предполагают, что это может быть не так. Вызванная травмой пролиферация шванновских клеток зависит от циклина D1, хотя этот белок не важен для пролиферации во время развития.Следовательно, нервы у мышей D1 ^{— / —} развиваются нормально, но пролиферация шванновских клеток после повреждения блокируется. Возможно, удивительно, что регенерация, по-видимому, не затрагивается заметно у этих мышей (Kim et al., 2000; Atanasoski et al., 2001; Yang et al., 2008).

Износ ремонтных ячеек: важная причина сбоев регенерации

Поскольку количество клеток Шванна после 2–3 месяцев хронической денервации, вероятно, останется по крайней мере вдвое больше, чем в неповрежденных нервах, и с учетом экспериментов на мышах cyclin1 ^{— / —} , описанных выше, кажется, что недостаток клеток Шванна является очевидным. вряд ли может быть основной причиной снижения поддержки роста, обеспечиваемой 2–3-месячными хронически денервированными культями, хотя в более поздние сроки продолжающееся сокращение количества клеток в конечном итоге будет значительным.Это предполагает, что разрушение репарационных клеток — это двухэтапный процесс, включающий, во-первых, выжившие клетки, постепенно подавляющие свой репарационный фенотип, с последующей гибелью клеток, которые к тому времени утратили большую часть своих поддерживающих регенерацию свойств. Фактически существует достаточно доказательств такого угасания фенотипа репаративных клеток, проявляющегося в снижении экспрессии поддерживающих нейроны трофических факторов во время хронической денервации, включая GDNF, BDNF, NT3 и NGF (Eggers et al., 2010; обзор у Boyd and Gordon , 2003; Höke, Brushart, 2010).

Таким образом, угасание фенотипа репарации, объединенное в долгосрочной перспективе с уменьшением количества клеток, вероятно, является двойной причиной снижения поддержки роста, обеспечиваемой хронически денервированными культями. Поэтому важно определить факторы, которые контролируют долгосрочное поддержание репарационных клеток, поддерживают экспрессию поддерживающих репарацию генов и поддерживают выживание клеток.

Сигналы, требующие ремонта ремонтных ячеек

Хотя исследований по этой важной теме пока на удивление мало, недавно было показано, что два фактора транскрипции, STAT3 и c-Jun, играют роль в поддержании репаративных клеток (Benito et al., 2017; Wagstaff et al., 2017). Активация шванновских клеток STAT3 запускается повреждением и в значительной степени сохраняется в долгосрочно денервированных репарационных клетках (Sheu et al., 2000). Генетическая инактивация STAT3 в этих клетках приводит к снижению передачи сигналов выживания аутокринных шванновских клеток и резкой потере шванновских клеток из хронически денервированных культей. Потеря STAT3 также снижает экспрессию маркеров репарационных клеток, включая GDNF, BDNF и Shh, во время длительной денервации (Benito et al., 2017). Однако инактивация шванновских клеток STAT3 не оказывает значительного влияния на нервное развитие.Важная роль STAT3, следовательно, заключается в том, чтобы тормозить разрушение репарационных клеток в хронически денервированных нервах взрослого человека.

В отличие от STAT3, уровни c-Jun в шванновских клетках значительно снижаются во время длительной денервации в тандеме с исчезновением фенотипа репарации, уменьшением количества клеток и сниженной способностью поддерживать регенерацию. Примечательно, что способность долговременно денервированных репарационных клеток поддерживать регенерацию может быть восстановлена ​​до контрольных уровней путем генетического повышения экспрессии c-Jun в этих клетках до уровней, аналогичных уровням в краткосрочных денервированных обрубках нервов (Fazal et al., 2017; Wagstaff et al., 2017). Это повышает вероятность того, что ухудшение состояния хронически денервированных репарационных клеток в значительной степени вызвано неспособностью поддерживать высокие уровни c-Jun.

Старение, как и хроническая денервация, сопровождается заметным снижением скорости регенерации нервов (Verdú et al., 2000; Painter, 2017). Используя модели грызунов, это было прослежено в первую очередь к возрастному ухудшению репарационных шванновских клеток, поскольку репаративные клетки более старых животных демонстрируют пониженную экспрессию маркеров репаративных клеток и пониженную способность поддерживать рост аксонов (Painter et al., 2014). Многие из аномально экспрессируемых генов регулируются c-Jun, и активация c-Jun после травмы также значительно снижена у старых животных. Эти наблюдения указывают на нарушение регуляции c-Jun клеток Шванна в возрастном ухудшении восстановления нервов (Painter et al., 2014; Wagstaff et al., 2017). Это предположение подтверждается экспериментами на трансгенных животных, в которых экспрессия c-Jun в поврежденных старых нервах была повышена до уровней, аналогичных уровням поврежденных молодых нервов.Эта коррекция уровней c-Jun в шванновских клетках достаточна для коррекции возрастного дефицита регенерации и ускорения скорости регенерации аксонов до уровня, наблюдаемого у молодых животных (Wagstaff et al., 2017). Следовательно, неспособность репарации шванновских клеток у старых животных повышать уровень c-Jun до высоких уровней может быть важным фактором возрастной недостаточности восстановления нервов.

Выводы

Ключевой движущей силой регенерации нервов, помимо самих нейронов, являются денервированные шванновские клетки, составляющие регенерационные дорожки, полосы Бангнера, которые занимают нервы дистальнее места повреждения.Эти восстанавливающие шванновские клетки адаптированы для удовлетворения особых потребностей, возникающих в поврежденных нервах взрослого человека. Они отличаются от других шванновских клеток, имея отдельные транскрипционные и эпигенетические механизмы, отличную морфологию и молекулярный профиль, в дополнение к выполнению набора функций, включая программу восстановления, которые поддерживают регенерацию нервов.

Осознание того, что эти клетки обладают различными свойствами и механизмами контроля, специфичными для каждого типа клеток, является полезным шагом вперед. Это поможет сосредоточить будущую работу на изучении того, как манипулировать этими конкретными клетками, как усилить их поддерживающие репарацию функции и как предотвратить их ухудшение в пожилом возрасте и в течение продолжительных периодов, необходимых для регенерации аксонов в нервах человека.

Авторские взносы

Оба автора в равной степени внесли вклад в написание и редактирование рукописи.

Финансирование

Работа лаборатории авторов, обсуждаемая в этой статье, была поддержана Wellcome Trust (грант программы 074665 для KJ и RM), Советом по медицинским исследованиям (грант проекта G0600967 для KJ и RM) и Идеями FP7: Сообщество Европейского исследовательского совета. (Грант HEALTH-F2-2008-201535 от FP7 / 2007-3013).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Аллоди И., Удина Э. и Наварро Х. (2012). Специфика регенерации периферических нервов: взаимодействия на уровне аксонов. Прог. Neurobiol. 98, 16–37. DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2012.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Артур-Фаррадж, П. Дж., Латуш, М., Уилтон, Д. К., Квинтес, С., Чаброл, Э., Банерджи, А. и др. (2012). c-Jun перепрограммирует шванновские клетки поврежденных нервов, чтобы создать репаративную клетку, необходимую для регенерации. Нейрон 75, 633–647. DOI: 10.1016 / j.neuron.2012.06.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Артур-Фаррадж, П. Дж., Морган, К. К., Адамович, М., Гомес-Санчес, Дж. А., Фазал, С. В., Беухер, А. и др. (2017). Изменения кодирующего и некодирующего транскриптома и ДНК-метилома, которые определяют фенотип восстановления шванновских клеток после повреждения нерва. Cell Rep. 20, 2719–2734. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.08.064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Атанасоски, С., Scherer, S. S., Sirkowski, E., Leone, D., Garratt, A. N., Birchmeier, C., et al. (2006). Передача сигналов ErbB2 в шванновских клетках в основном необязательна для поддержания миелинизированных периферических нервов и пролиферации взрослых шванновских клеток после повреждения. J. Neurosci. 26, 2124–2131. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4594-05.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Атанасоски С., Шумас С., Диксон К., Шерер С. С. и Сутер У. (2001). Дифференциальные потребности в циклине D1 пролиферирующих шванновских клеток во время развития и после травмы. Mol. Клетка. Neurosci. 18, 581–592. DOI: 10.1006 / mcne.2001.1055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барретт Б., Эбер М. А., Филали М., Лафортюн К., Валльер Н., Гоуинг Г. и др. (2008). Потребность миелоидных клеток для регенерации аксонов. J. Neurosci. 28, 9363–9376. DOI: 10.1523 / jneurosci.1447-08.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бауэр, С., Керр, Б. Дж., И Паттерсон, П.Х. (2007). Семейство нейропоэтических цитокинов в развитии, пластичности, болезнях и травмах. Nat. Rev. Neurosci. 8, 221–232. DOI: 10.1038 / nrn2054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бенито, К., Дэвис, К. М., Гомес-Санчес, Дж. А., Турмейн, М., Мейер, Д., Поли, В., и др. (2017). STAT3 контролирует долгосрочное выживание и фенотип репаративных шванновских клеток во время регенерации нервов. J. Neurosci. 37, 4255–4269. DOI: 10.1523 / jneurosci.3481-16.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Blesch, A., Lu, P., Tsukada, S., Alto, L.T., Roet, K., Coppola, G., et al. (2012). Кондиционирование поражений до или после повреждения спинного мозга задействует широкие генетические механизмы, поддерживающие регенерацию аксонов: превосходство над цАМФ-опосредованными эффектами. Exp. Neurol. 235, 162–173. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2011.12.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бойвин, А., Pineau, I., Barrette, B., Filali, M., Vallières, N., Rivest, S., et al. (2007). Передача сигналов толл-подобных рецепторов имеет решающее значение для валлеровской дегенерации и функционального восстановления после повреждения периферических нервов. J. Neurosci. 27, 12565–12576. DOI: 10.1523 / jneurosci.3027-07.2007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bosse, F., Hasenpusch-Theil, K., Küry, P., and Müller, H. W. (2006). Профилирование экспрессии генов показывает, что регенерация периферических нервов является следствием как новых, зависимых от травм, так и реактивированных процессов развития. J. Neurochem. 96, 1441–1457. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03635.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бойд, Дж. Г., и Гордон, Т. (2003). Нейротрофические факторы и их рецепторы в регенерации аксонов и функциональном восстановлении после повреждения периферических нервов. Mol. Neurobiol. 27, 277–324. DOI: 10.1385 / mn: 27: 3: 277

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брозиус Лутц, А., и Баррес, Б.А. (2014). Противопоставление глиального ответа на повреждение аксона в центральной и периферической нервной системе. Dev. Cell 28, 7–17. DOI: 10.1016 / j.devcel.2013.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Brosius Lutz, A., Chung, W. S., Sloan, S. A., Carson, G.A., Zhou, L., Lovelett, E., et al. (2017). Клетки Шванна используют фагоцитоз, опосредованный рецептором ТАМ, в дополнение к аутофагии для очистки миелина на мышиной модели повреждения нерва. Proc. Natl.Акад. Sci. U S A 114, E8072 – E8080. DOI: 10.1073 / pnas.1710566114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брюггер, В., Думан, М., Бохуд, М., Мюнгер, Э., Хеллер, М., Руфф, С. и др. (2017). Задержка реакции гистондеацетилазы на повреждение ускоряет преобразование в восстанавливающие шванновские клетки и регенерацию нервов. Nat. Commun. 8: 14272. DOI: 10.1038 / ncomms14272

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брушарт, Т.M., Aspalter, M., Griffin, J. W., Redett, R., Hameed, H., Zhou, C., et al. (2013). Фенотип шванновских клеток регулируется модальностью аксонов и центрально-периферическим расположением и сохраняется in vitro . Exp. Neurol. 247, 272–281. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2013.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кафферти, В. Б., Гардинер, Н. Дж., Гавацци, И., Пауэлл, Дж., МакМахон, С. Б., Хит, Дж. К. и др. (2001). Фактор ингибирования лейкемии определяет статус роста поврежденных сенсорных нейронов взрослого человека. J. Neurosci. 21, 7161–7170. DOI: 10.1523 / jneurosci.21-18-07161.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэрролл С. Л., Миллер М. Л., Фронерт П. У., Ким С. С. и Корбетт Дж. А. (1997). Экспрессия нейрегулинов и их предполагаемых рецепторов ErbB2 и ErbB3 индуцируется во время валлеровской дегенерации. J. Neurosci. 17, 1642–1659. DOI: 10.1523 / jneurosci.17-05-01642.1997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кастельново, Л.Ф., Боналуме, В., Мелфи, С., Баллабио, М., Коллеони, Д., и Магнаги, В. (2017). Развитие, созревание и регенерация шванновских клеток: основное внимание уделяется классическим и возникающим внутриклеточным сигнальным путям. Neural Regen. Res. 12, 1013–1023. DOI: 10.4103 / 1673-5374.211172

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каттин, А. Л., Бёрден, Дж. Дж., Ван Эмменис, Л., Маккензи, Ф. Э., Ховинг, Дж. Дж., Гарсия Калавиа, Н. и др. (2015). Кровеносные сосуды, индуцированные макрофагами, направляют опосредованную шванновскими клетками регенерацию периферических нервов. Cell 162, 1127–1139. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.07.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cervellini, I., Galino, J., Zhu, N., Allen, S., Birchmeier, C., and Bennett, D. L. (2018). Устойчивая активация MAPK / ERK в взрослых шванновских клетках нарушает восстановление нервов. J. Neurosci. 38, 679–690. DOI: 10.1523 / jneurosci.2255-17.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клементс, М. П., Бирн, Э., Камарилло Герреро, Л. Ф., Каттин, А. Л., Закка, Л., Ашраф, А. и др. (2017). Микроокружение раны перепрограммирует шванновские клетки в инвазивные мезенхимальные клетки, чтобы управлять регенерацией периферических нервов. Нейрон 96, 98.e7–114.e7. DOI: 10.1016 / j.neuron.2017.09.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Фелипе К. и Хант С. П. (1994). Дифференциальный контроль экспрессии c-jun в регенерирующих сенсорных нейронах и связанных с ними глиальных клетках. J. Neurosci. 14, 2911–2923. DOI: 10.1523 / jneurosci.14-05-02911.1994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доддрелл, Р. Д., Дан, X. П., Моут, Р. М., Джессен, К. Р., Мирски, Р., и Паркинсон, Д. Б. (2012). Регуляция дифференцировки и пролиферации шванновских клеток с помощью фактора транскрипции Pax-3. Glia 60, 1269–1278. DOI: 10.1002 / glia.22346

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эггерс Р., Таннемаат, М. Р., Элерт, Э. М., и Верхааген, Дж. (2010). Пространственно-временной анализ выживаемости мотонейронов, регенерации аксонов и экспрессии нейротрофического фактора после отрыва и имплантации поясничного вентрального корешка. Exp. Neurol. 223, 207–220. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2009.07.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фабрегат И., Мальфеттоне А., Сукупова Дж. (2016). Новый взгляд на перекресток между ЕМТ и стволовостью в контексте рака. J. Clin. Мед 5: E37. DOI: 10.3390 / jcm5030037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фарони А., Мобассери С. А., Кингхэм П. Дж. И Рид А. Дж. (2015). Регенерация периферических нервов: экспериментальные стратегии и перспективы на будущее. Adv. Препарат Делив. Ред. 82–83, 160–167. DOI: 10.1016 / j.addr.2014.11.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фазаль, С. В., Гомес-Санчес, Дж. А., Вагстафф, Л.J., Musner, N., Otto, G., Janz, M., et al. (2017). Постепенное повышение c-Jun в шванновских клетках in vivo : доза гена определяет влияние на развитие, ремиелинизацию, онкогенез и гипомиелинизацию. J. Neurosci. 37, 12297–12313. DOI: 10.1523 / jneurosci.0986-17.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фишер С., Вейсхаупт А., Троппмайр Дж. И Мартини Р. (2008). Увеличение MCP-1 (CCL2) в мутантных миелиновых шванновских клетках опосредуется сигнальным путем MEK-ERK. Glia 56, 836–843. DOI: 10.1002 / glia.20657

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорио, Ф., Ферри, К., Скапин, К., Фелтри, М. Л., Врабец, Л., и Д’Антонио, М. (2018). Устойчивая экспрессия негативных регуляторов миелинизации защищает шванновские клетки от дисмиелинизации на мышиной модели Charcot-Marie-Tooth 1B. J. Neurosci. 38, 4275–4287. DOI: 10.1523 / jneurosci.0201-18.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фонтана, X., Христова, М., Да Коста, К., Патодия, С., Тей, Л., Маквана, М. и др. (2012). c-Jun в шванновских клетках способствует регенерации аксонов и выживанию мотонейронов посредством паракринной передачи сигналов. J. Cell Biol. 198, 127–141. DOI: 10.1083 / jcb.201205025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Forte, E., Chimenti, I., Rosa, P., Angelini, F., Pagano, F., Calogero, A., et al. (2017). EMT / MET на перекрестке стволовости, регенерации и онкогенеза: равновесие инь-янь повторяется в сфероидах клеток. Раки 9: E98. DOI: 10.3390 / Cancers98

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрикер Ф. Р., Антунес-Мартинс А., Галино Дж., Парамзоти Р., Ла Русса Ф., Перкинс Дж. И др. (2013). Аксональный нейрегулин 1 является ограничивающим скорость, но не существенным фактором ремиелинизации нервов. Мозг 136, 2279–2297. DOI: 10.1093 / мозг / awt148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Friede, R. L., and Bischhausen, R.(1980). Тонкое строение культи перерезанных нервных волокон в субериальных отделах. J. Neurol. Sci. 44, 181–203. DOI: 10.1016 / 0022-510x (80)-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гамбаротта, Г., Фрегнан, Ф., Гнави, С., и Перрото, И. (2013). Роль нейрегулина 1 в регуляции шванновских клеток и его потенциальное применение для стимуляции регенерации периферических нервов. Внутр. Rev. Neurobiol. 108, 223–256. DOI: 10.1016 / b978-0-12-410499-0.00009-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гленн Т.Д., Талбот В.С. (2013). Сигналы, регулирующие миелинизацию периферических нервов и ответ шванновских клеток на повреждение. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 1041–1048. DOI: 10.1016 / j.conb.2013.06.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гомес-Санчес, Дж. А., Карти, Л., Ируарризага-Лехаррета, М., Паломо-Иригойен, М., Варела-Рей, М., Гриффит, М., и другие. (2015). Аутофагия шванновских клеток, миелинофагия, инициирует выведение миелина из поврежденных нервов. J. Cell Biol. 210, 153–168. DOI: 10.1083 / jcb.201503019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gomez-Sanchez, J. A., Pilch, K. S., van der Lans, M., Fazal, S. V., Benito, C., Wagstaff, L. J., et al. (2017). После повреждения нерва отслеживание клонов показывает, что миелиновые и ремак-шванновские клетки сильно удлиняются и разветвляются с образованием репаративных шванновских клеток, которые радикально укорачиваются при ремиелинизации. J. Neurosci. 37, 9086–9099. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1453-17.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гордон Т., Тайреман Н. и Раджи М. А. (2011). Основа для снижения функционального восстановления после отсроченного восстановления периферических нервов. J. Neurosci. 31, 5325–5334. DOI: 10.1523 / jneurosci.6156-10.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гроте К., Хаастерт К. и Юнгникель Дж.(2006). Физиологическая функция и предполагаемое терапевтическое влияние системы FGF-2 на регенерацию периферических нервов — уроки исследований in vivo на мышах и крысах. Brain Res. Ред. 51, 293–299. DOI: 10.1016 / j.brainresrev.2005.12.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холл, С. М., и Грегсон, Н. А. (1977). Влияние митомицина С на процесс регенерации периферической нервной системы млекопитающих. Neuropathol.Прил. Neurobiol. 3, 65–78. DOI: 10.1111 / j.1365-2990.1977.tb00570.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хан, С. Б., Ким, Х., Ли, Х., Гроув, М., Смит, Г. М., и Сон, Ю. Дж. (2017). Посттравматическая индукция активированного ErbB2 избирательно гиперактивирует денервированные шванновские клетки и способствует устойчивой регенерации аксонов дорсального корешка. J. Neurosci. 37, 10955–10970. DOI: 10.1523 / jneurosci.0903-17.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харрисинг, М.К., Перес-Надалес, Э., Паркинсон, Д. Б., Малкольм, Д. С., Мадж, А. В., и Ллойд, А. С. (2004). Сигнальный путь Ras / Raf / ERK управляет дедифференцировкой шванновских клеток. EMBO J. 23, 3061–3071. DOI: 10.1038 / sj.emboj.7600309

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хирата, К., и Кавабучи, М. (2002). Фагоцитоз миелина макрофагами и немакрофагами при валлеровской дегенерации. Microsc. Res. Tech. 57, 541–547. DOI: 10.1002 / jemt.10108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хирота Х., Кияма Х., Кишимото Т. и Тага Т. (1996). Ускоренная регенерация нервов у мышей за счет усиления экспрессии интерлейкина (ИЛ) 6 и рецептора ИЛ-6 после травмы. J. Exp. Med. 183, 2627–2634. DOI: 10.1084 / jem.183.6.2627

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хёке, А. (2006a). Механизмы заболевания: какие факторы ограничивают успех регенерации периферических нервов у человека? Nat.Clin. Практик. Neurol. 2, 448–454. DOI: 10.1038 / ncpneuro0262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хунг, Х.А., Сан, Г., Келес, С., и Сварен, Дж. (2015). Динамическая регуляция энхансеров шванновских клеток после повреждения периферических нервов. J. Biol. Chem. 290, 6937–6950. DOI: 10.1074 / jbc.M114.622878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джейкоб, К. (2017). Ферменты ремоделирования хроматина, контролирующие развитие, поддержание и пластичность шванновских клеток. Curr. Opin. Neurobiol. 47, 24–30. DOI: 10.1016 / j.conb.2017.08.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jang, S.Y., Shin, Y.K., Park, S.Y., Park, J.Y., Lee, H.J., Yoo, Y.H., et al. (2016). Аутофагическое разрушение миелина шванновскими клетками во время валлеровской дегенерации и сегментарной демиелинизации. Glia 64, 730–742. DOI: 10.1002 / glia.22957

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йессен, К.Р., и Артур-Фаррадж, П. (2019). Ремонт шванновских клеток: адаптивное перепрограммирование, ЭМП и стволичность регенерирующих нервов. Glia doi: 10.1002 / glia.23532 [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джессен, К. Р., Мирский, Р. (2008). Отрицательная регуляция миелинизации: актуальность для развития, травм и демиелинизирующих заболеваний. Glia 56, 1552–1565. DOI: 10.1002 / glia.20761

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йессен, К.Р., Мирский Р., Артур-Фаррадж П. (2015a). Роль клеточной пластичности в восстановлении тканей: адаптивное клеточное перепрограммирование. Dev. Ячейка 34, 613–620. DOI: 10.1016 / j.devcel.2015.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джессен, К. Р., Мирски, Р., Ллойд, А. С. (2015b). Шванновские клетки: развитие и роль в восстановлении нервов. Колд Спринг Харб. Перспектива. Биол. 7: a020487. DOI: 10.1101 / cshperspect.a020487

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йонссон, С., Виберг, Р., МакГрат, А.М., Новиков, Л.Н., Виберг, М., Новикова, Л.Н. и др. (2013). Влияние отсроченной репарации периферических нервов на регенерацию нервов, функцию шванновских клеток и восстановление целевых мышц. PLoS One 8: e56484. DOI: 10.1371 / journal.pone.0056484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jung, J., Cai, W., Lee, H.K., Pellegatta, M., Shin, Y.K., Jang, S.Y., et al. (2011). Полимеризация актина необходима для фрагментации миелиновой оболочки во время валлеровской дегенерации. J. Neurosci. 31, 2009–2015. DOI: 10.1523 / jneurosci.4537-10.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Канг Х. и Лихтман Дж. У. (2013). Регенерация моторных аксонов и реиннервация мышц у молодых взрослых и пожилых животных. J. Neurosci. 33, 19480–19491. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4067-13.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кастрити М. Е., Адамейко И. (2017). Спецификация, пластичность и эволюционное происхождение периферических глиальных клеток. Curr. Opin. Neurobiol. 47, 196–202. DOI: 10.1016 / j.conb.2017.11.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Х.А., Помрой, С.Л., Вориски, В., Павлицки, И., Беновиц, Л.И., Сицински, П. и др. (2000). Переключатель, регулируемый развитием, направляет регенеративный рост шванновских клеток через циклин D1. Нейрон 26, 405–416. DOI: 10.1016 / s0896-6273 (00) 81173-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коу, Ю., Zhang, P., Yin, X., Wei, S., Wang, Y., Zhang, H., et al. (2011). Влияние различных периодов дегенерации дистальных нервов на регенерацию коллатеральных отростков периферических нервов. Artif. Клетки кровяного субстрата. Иммобиль. Biotechnol. 39, 223–227. DOI: 10.3109 / 10731199.2010.533127

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ле, Н., Нагараджан, Р., Ван, Дж. Ю., Араки, Т., Шмидт, Р. Э., и Милбранд, Дж. (2005). Анализ врожденных гипомиелинизирующих нервов Egr2Lo / Lo идентифицирует Sox2 как ингибитор дифференцировки шванновских клеток и миелинизации. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 102, 2596–2601. DOI: 10.1073 / pnas.0407836102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Х., Теренги Г. и Холл С. М. (1997). Влияние отсроченной реиннервации на экспрессию рецепторов c-erbB хронически денервированными шванновскими клетками крысы in vivo . Glia 20, 333–347. DOI: 10.1002 / (sici) 1098-1136 (199708) 20: 4 <333 :: aid-glia6> 3.0.co; 2-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Х., Уигли К. и Холл С. М. (1998). Хронически денервированные крысиные шванновские клетки отвечают на GGF in vitro . Glia 24, 290–303. DOI: 10.1002 / (sici) 1098-1136 (199811) 24: 3 <290 :: aid-glia3> 3.0.co; 2-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ляо, Т. Т., и Ян, М. Х. (2017). Возвращаясь к эпителиально-мезенхимальному переходу при метастазировании рака: связь между пластичностью эпителия и стволовостью. Mol. Онкол. 11, 792–804.DOI: 10.1002 / 1878-0261.12096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лин, Х.-П., Оксуз, И., Херли, Э., Врабец, Л., и Аватрамани, Р. (2015). Микропроцессорный комплекс субъединица digeorge Ген 8 критической области синдрома (Dgcr8) необходим для миелинизации шванновских клеток и поддержания миелина. J. Biol. Chem. 290, 24294–24307. DOI: 10.1074 / jbc.m115.636407

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу, К. Р., Юк, Д., Альберта, Дж. А., Чжу, З., Павлицкий, И., Чан, Дж. И др. (2000). Регулируемые Sonic hedgehog гены линии олигодендроцитов, кодирующие белки bHLH в центральной нервной системе млекопитающих. Нейрон 25, 317–332. DOI: 10.1016 / s0896-6273 (00) 80897-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ма, К. Х., Хунг, Х. А., Сварен, Дж. (2016). Эпигеномная регуляция репрограммирования шванновских клеток при повреждении периферических нервов. J. Neurosci. 36, 9135–9147.DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1370-16.2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартинес, Дж. А., Кобаяши, М., Кришнан, А., Уэббер, К., Кристи, К., Гуо, Г. и др. (2015). Внутреннее облегчение регенерации периферических нервов у взрослых морфогеном Sonic hedgehog. Exp. Neurol. 271, 493–505. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2015.07.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартини, Р., Фишер, С., Лопес-Валес, Р.и Дэвид С. (2008). Взаимодействие между шванновскими клетками и макрофагами при травмах и наследственных демиелинизирующих заболеваниях. Glia 56, 1566–1577. DOI: 10.1002 / glia.20766

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миндос, Т., Дун, X. П., Норт, К., Доддрелл, Р. Д., Шульц, А., Эдвардс, П. и др. (2017). Мерлин контролирует способность шванновских клеток к восстановлению после повреждения, регулируя активность Hippo / YAP. J. Cell Biol. 216, 495–510. DOI: 10.1083 / jcb.201606052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мога А., Харти Б. Л., Карлин Д., Джозеф Дж., Санчес Н. Э., Сутер У. и др. (2016). Gpr126 / Adgrg6 Имеет автономные и неавтономные функции шванновских клеток при повреждении и восстановлении периферических нервов. J. Neurosci. 36, 12351–12367. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3854-15.2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морган, Л., Джессен, К., и Мирски, Р.(1994). Отрицательная регуляция гена P0 в шванновских клетках: подавление мРНК P0 и индукция белка в культивируемых шванновских клетках с помощью FGF2 и TGF β 1, TGF β 2 и TGF β 3. Development 120, 1399–13409.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Моррис, Дж. Х., Хадсон, А. Р. и Уэдделл, Г. (1972). Исследование дегенерации и регенерации разделенного седалищного нерва крысы на основе электронной микроскопии. II. Развитие «регенерационного агрегата». Z. Zellforsch.Микроск. Анат. 124, 103–130. DOI: 10.1007 / bf00981943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Наполи, И., Нун, Л. А., Рибейро, С., Кераи, А. П., Парринелло, С., Розенберг, Л. Х. и др. (2012). Центральная роль пути передачи сигналов ERK в контроле пластичности шванновских клеток и регенерации периферических нервов in vivo . Нейрон 73, 729–742. DOI: 10.1016 / j.neuron.2011.11.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ньюберн, Дж.М., Ли, X., Шумейкер, С. Э., Чжоу, Дж., Чжун, Дж., Ву, Ю. и др. (2011). Специальные функции для передачи сигналов ERK / MAPK во время разработки PNS. Нейрон 69, 91–105. DOI: 10.1016 / j.neuron.2010.12.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ниеми, Дж. П., ДеФранческо-Лисовиц, А., Рольдан-Эрнандес, Л., Линдборг, Дж. А., Манделл, Д., и Зигмонд, Р. Э. (2013). Решающая роль макрофагов вблизи аксотомированных тел нейронных клеток в стимуляции регенерации нервов. J. Neurosci. 33, 16236–16248. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3319-12.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Норман К., Фиглиа Г., Пфистнер П., Перейра Дж. А., Бахофнер С. и Сутер У. (2018). mTORC1 временно реактивируется в поврежденных нервах, что способствует повышению c-Jun и дедифференцировке шванновских клеток. J. Neurosci. 380, 4811–4828. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3619-17.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Художник, М.W., Brosius Lutz, A., Cheng, Y.C, Latremoliere, A., Duong, K., Miller, C.M, et al. (2014). Снижение реакции восстановления шванновских клеток лежит в основе возрастного нарушения регенерации аксонов. Нейрон 83, 331–343. DOI: 10.1016 / j.neuron.2014.06.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паркинсон, Д. Б., Бхаскаран, А., Артур-Фаррадж, П., Нун, Л. А., Вудху, А., Ллойд, А. С. и др. (2008). c-Jun — негативный регулятор миелинизации. Дж.Cell Biol. 181, 625–637. DOI: 10.1083 / jcb.200803013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паркинсон, Д. Б., Бхаскаран, А., Дроггити, А., Дикинсон, С., Д’Антонио, М., Мирски, Р. и др. (2004). Krox-20 ингибирует Jun-Nh3-терминальную киназу / c-Jun, чтобы контролировать пролиферацию и гибель шванновских клеток. J. Cell Biol. 164, 385–394. DOI: 10.1083 / jcb.200307132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парринелло, С., Наполи, И., Рибейро, С., Вингфилд Дигби, П., Федорова, М., Паркинсон, Д. Б. и др. (2010). Передача сигналов EphB направляет регенерацию периферических нервов посредством Sox2-зависимой сортировки шванновских клеток. Ячейка 143, 145–155. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.08.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Патель, Н. П., Лион, К. А., и Хуанг, Дж. Х. (2018). Обновленные тканевые нервные трансплантаты для восстановления повреждений периферических нервов. Neural Regen. Res. 13, 764–774. DOI: 10.4103 / 1673-5374.232458

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перри В. Х., Цао Дж. У., Фирн С. и Браун М. С. (1995). Радиационно-индуцированное уменьшение набора макрофагов оказывает лишь незначительное влияние на дегенерацию миелина в срезанных периферических нервах мышей. Eur. J. Neurosci. 7, 271–280. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.1995.tb01063.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пийрсоо, М., Каляс, А., Тамм, К., и Тиммуск, Т. (2010). Экспрессия членов семейств NGF и GDNF и их рецепторов во время развития периферических нервов и дифференцировки шванновских клеток in vitro . Neurosci. Lett. 469, 135–140. DOI: 10.1016 / j.neulet.2009.11.060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квинтес, С., Бринкманн, Б. Г. (2017). Подавление транскрипции в развитии шванновских клеток и регенерации нервов. Neural Regen.Res. 12, 1241–1246. DOI: 10.4103 / 1673-5374.213537

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Quintes, S., Brinkmann, B.G., Ebert, M., Fröb, F., Kungl, T., Arlt, F.A., et al. (2016). Zeb2 необходим для дифференцировки шванновских клеток, миелинизации и восстановления нервов. Nat. Neurosci. 19, 1050–1059. DOI: 10.1038 / nn.4321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Робертс, С. Л., Дан, X. П., Доддрелл, Р.Д. С., Миндос, Т., Дрейк, Л. К., Онайтис, М. В. и др. (2017). Экспрессия Sox2 в шванновских клетках ингибирует миелинизацию in vivo и индуцирует приток макрофагов к нерву. Разработка 144, 3114–3125. DOI: 10.1242 / dev.150656

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ронки, Г., Гамбаротта, Г., Ди Сципио, Ф., Саламоне, П., Сприо, А. Э., Кавалло, Ф. и др. (2013). Сверхэкспрессия рецептора ErbB2 улучшает посттравматическую регенерацию периферических нервов у взрослых мышей. PLoS One 8: e56282. DOI: 10.1371 / journal.pone.0056282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ронки, Г., Хаастерт-Талини, К., Форнасари, Б. Э., Перрото, И., Геуна, С., и Гамбаротта, Г. (2016). Система Neuregulin1 / ErbB избирательно регулируется во время дегенерации и регенерации периферических нервов. Eur. J. Neurosci. 43, 351–364. DOI: 10.1111 / ejn.12974

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рёнккё, Х., Йоранссон, Х., Сийронен, П., Таскинен, Х. С., Вуоринен, В., и Рёнкко, М. (2011). Способность дистальной культи периферического нерва принимать растущие аксоны после двух и шести месяцев денервации. Сканд. J. Surg. 100, 223–229. DOI: 10.1177 / 1457496⁰⁰⁰³¹⁵

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Salonen, V., Aho, H., Röyttä, M., and Peltonen, J. (1988). Количественное определение шванновских клеток и эндоневральных фибробластоподобных клеток после экспериментальной травмы нерва. Acta Neuropathol. 75, 331–336. DOI: 10.1007 / bf00687785

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sheean, M.E., McShane, E., Cheret, C., Walcher, J., Müller, T., Wulf-Goldenberg, A., et al. (2014). Активация MAPK отменяет прекращение роста миелина и заменяет сигналы Nrg1 / ErbB3 во время развития шванновских клеток и миелинизации. Genes Dev. 28, 290–303. DOI: 10.1101 / gad.230045.113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шеу, Дж.Ю., Кульханек, Д. Дж., И Экенштейн, Ф. П. (2000). Дифференциальные паттерны фосфорилирования ERK и STAT3 после перерезки седалищного нерва у крысы. Exp. Neurol. 166, 392–402. DOI: 10.1006 / exnr.2000.7508

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шай, М. Э., Ши, Ю., Врабец, Л., Камхольц, Дж., И Шерер, С. С. (1996). Взаимодействия аксон-шванновских клеток регулируют экспрессию c-jun в шванновских клетках. J. Neurosci. Res. 43, 511–525.DOI: 10.1002 / (sici) 1097-4547 (19960301) 43: 5 <511 :: aid-jnr1> 3.0.co; 2-l

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сийронен, Дж., Коллан, Ю., и Ройтта, М. (1994). Реиннервация аксонов не влияет на пролиферацию шванновских клеток после перерезки седалищного нерва крысы. Brain Res. 654, 303–311. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (94)