Ударение принудили: Страница не найдена

«ПринудИть» или «принУдить» — правильное ударение на какой слог

При про­из­но­ше­нии сло­ва «при­ну­дить» удар­ным явля­ет­ся глас­ный «у» вто­ро­го сло­га — «принУдить».

Чтобы выяс­нить, куда пра­виль­но поста­вить уда­ре­ние в инте­ре­су­ю­щем нас сло­ве, «прину́дить» или «принуди́ть», раз­де­лим его на сло­ги. В сло­ве име­ет­ся столь­ко фоне­ти­че­ских сло­гов, сколь­ко в нём зву­чит гласных:

при-ну-дить.

Три глас­ных зву­ка обра­зу­ют три слога.

На какой слог ударение в слове «принудить»?

При про­из­но­ше­нии трех­слож­но­го сло­ва «при­ну­дить» уда­ре­ние во всех его фор­мах явля­ет­ся непо­движ­ным. Согласно акцен­то­ло­ги­че­ской нор­ме рус­ско­го лите­ра­тур­но­го язы­ка пра­виль­но ста­вит­ся уда­ре­ние на глас­ный «у» вто­ро­го слога:

при-ну́-дить.

Понаблюдаем за пра­виль­ной поста­нов­кой уда­ре­ния в лич­ных фор­мах ана­ли­зи­ру­е­мо­го глагола.

Спряжение гла­го­ла «при­ну­дить»
1 лицо:	я прину́жу — мы прину́дим
2 лицо:	ты прину́дишь — вы прину́дите
3 лицо:	он прину́дит — они прину́дят

Не пытай­тесь прину́дить ребен­ка делать то, чего хоти­те вы (Галина Момот. Как стать насто­я­щим дру­гом для сво­е­го ребенка).

Роль при­нуж­де­ния сужа­ет­ся, ибо чело­ве­ка прину́дить к про­из­во­ди­тель­но­му твор­че­ству невоз­мож­но (Э. В. Серга. Физика без кам­ней в голове).

Из-за холо­да он не сра­зу заме­тил раны, но поте­ря кро­ви и вызван­ная ею сла­бость прину́дили его сесть на зем­лю (Александр Дюма. Двадцать лет спустя).

Ударение на глас­ный «и» тре­тье­го сло­га (при-ну-ди́ть) явля­ет­ся невер­ным с точ­ки зре­ния орфо­эпи­че­ской нор­мы рус­ско­го языка.

Как запомнить ударение?

Поможет запом­нить, на какой слог сле­ду­ет пра­виль­но поста­вить уда­ре­ние при про­из­но­ше­нии ана­ли­зи­ру­е­мо­го гла­го­ла и его форм, вот этот стишок-подсказка:

Холодный вете­рок осту́дит,
Одеться потеп­лей прину́дит.

Только в фор­ме стра­да­тель­но­го при­ча­стия про­шед­ше­го вре­ме­ни «при­нуж­дён­ный» уда­ре­ние ухо­дит на глас­ный сле­ду­ю­ще­го слога.

Скачать ста­тью: PDF

Ударение в слове ПРИНУДИТЬ: как правильно

Содержание: ударение в слове “ПРИНУДИТЬ”

“ПРИНУДИТЬ” – это совершенный глагол, который употребляется в значении “силой заставить кого-либо сделать что-либо”.

Глагол “принудить” образован при помощи приставки “при-“ и несовершенного глагола “нудить”:

• “при-“
• “нудить”

В производящем глаголе “нудить” ударение падает на гласную букву “у”:

ну́дить

Посмотрим, на какой слог будет падать ударение в глаголе “принудить”.

Для этого разобьем заданное слово на фонетические слоги:

при-ну-дить

В слове из 3-х слогов 9 букв и 8 звуков.

Так, на какой же слог падает ударение в данном слове?

В разговорной речи мы обычно слышим два варианта произношения анализируемого глагола:

• “прину́дить”, где ударение падает на гласную букву “у” второго слога,
• “принуди́ть”, где ударение падает на гласную букву “и” третьего слога.

Как правильно – “принУдить” или “принудИть”?

Согласно орфоэпической норме русского языка, ударение в слове “принудить” следует ставить на гласную букву “у” второго слога:

прину́дить

Таким образом, в производном слове ударение такое же, как и в глаголе, от которого оно образовано:

ну́дить – прину́дить

Посмотрим на изменение ударения в форме будущего времени:

1 лицо:

• Я – прину́жу
• Мы – прину́дим

2 лицо:

• Ты – прину́дишь
• Вы – прину́дите

3 лицо:

• Он (она, оно) – прину́дит
• Они – прину́дят

Понаблюдаем за ударением в прошедшем времени:

1 лицо:

• Я – прину́дил (прину́дила)
• Мы – прину́дили

2 лицо:

• Ты – прину́дил (прину́дила)
• Вы – прину́дили

3 лицо:

• Он (она, оно) – прину́дил (прину́дила, прину́дило)
• Они – прину́дили

Как мы видим, во всех формах глагола “принудить” ударение является статичным, то есть неподвижным.

Примеры для закрепления:

• Никого невозможно прину́дить учиться.
• Я не смогла прину́дить его доделать эту простую работу.
• Прежде, чем прину́дить кого-либо к действию, лучше сначала попросить.

Принудить и принуждены — как правильно ставить ударение в этих словах?

Принудить — это значит заставить кого-либо сделать что-то против воли, силой. В основе лежит тот же славянский корень, что и в слове «нужда».

В глаголе ударение ставится на второй слог: прину́дить

Постановка ударение в этом и однокоренных словах вызывает трудности даже у тех, кто хорошо владеет русским языком. Дело в том, что в других частях речи ударение сдвигается.

Например, в краткой форме прилагательного ударение ставится на последний слог: принуждён, принужденá, принуждены́

Поэтому многие порой путают и ошибочно ставят ударение на третий слог — принуди́ть. С точки зрения орфоэпической нормы это неправильно.

Принудить и принуждать — ударения ставятся по-разному

Важно не путать слова принудить и принуждать.

• Прину́дить — глагол совершенного вида, он обозначает законченное действие.

• Принужда́ть — глагол несовершенного вида, и здесь ударение ставится уже на третий слог.

Спряжение глагола принудить. Таблица

Во всех формах глагола ударение падает на корень.

	Будущее время	Прошедшее время	Повелительное наклонение
Я	прину́жу	прину́дил прину́дила	—
Ты	прину́дишь	прину́дил прину́дила	прину́дь
Он	прину́дит	прину́дил	—
Она	прину́дит	прину́дила	—
Оно	прину́дит	прину́дило	—
Мы	прину́дим	прину́дили	прину́дим прину́димте
Вы	прину́дите	прину́дили	прину́дьте
Они	прину́дят	прину́дили	—

Спряжение глагола принуждать. Таблица

Во всех формах ударение падает на «а»:

	Настоящее время	Прошедшее время	Повелительное наклонение
Я	принужда́ю	принужда́л принужда́ла	—
Ты	принужда́ешь	принужда́л принужда́ла	принужда́й
Он	принужда́ет	принужда́л	—
Она	принужда́ет	принужда́ла	—
Оно	принужда́ет	принужда́ло	—
Мы	принужда́ем	принужда́ли	—
Вы	принужда́ете	принужда́ли	принужда́йте
Они	принужда́ют	принужда́ли	—

Поскольку принуждать — глагол несовершенного вида, будущее время образуется с помощью сложной формы: буду принуждать, будешь принуждать, будем принуждать.

Принужденный, принуждение и принудительно — где ударение?

А вот других частях речи ударение ставится по-разному.

• Существительное — принужде́ние.
• Прилагательное — принуждённый.
• Краткая форма прилагательного: принуждён, принужденá, принужденó,принуждены́
• Наречия — принуди́тельно или принуждённо.
• Действительное причастие настоящего времени: принуждáющий
• Действительное причастие прошедшего времени: прину́дивший, принуждáвший.
• Деепричастие настоящего времени: принуждáя.
• Деепричастие прошедшего времени: прину́див, принуждáв.
  

ПринУдить, или ПринудИть? — pishugramotno.ru

Здравствуйте!

Для глаголов на -ить есть три варианта ударений:

1. только на основу (клéить — клéю — клéит),
2. только на окончание (говорúть — говорю́ — говорúшь),
3. подвижное (ходúть — хожý — хóдишь).

У глагола принýдить наоснóвное ударение, то есть падающее на основу в инфинитиве и всех личных формах:

принýдить/ принýжу — принýдишь — принýдит/ принýдим — принýдите — принýдят/  принýдил — принýдила — принýдило — принýдили/ принýдь — принýдьте.

Такое ударение самое продуктивное в современном русском языке, сравните при образовании новых глаголов, например «заспáмить» (заспáмлю — заспáмишь — заспáмьте), оно сравнительно редко переходит в подвижное (и очень редко в наконечное, то есть в ударение на окончание).

Проверить, к какому типу ударения относится глагол на -ить можно по форме 2-го лица множественного числа в изъявительном и повелительном наклонении.

Если окончания разные (вы принýдите — принýдьте его), то ударение будет падать всегда на основу, если окончания и ударения совпадают (вы говорúте — говорúте же), то ударение всегда падает на окончание, но если окончания совпадают, а ударения — нет (вы хóдите — ходúте же наконец), то ударение — подвижное.

принудИть или принУдить?



принудИть или принУдить?

Путеводитель по сайту

Припомнимъ снова и то, что всѣ мы плохо знаемъ по-руски… Даль В.И. Толковый словарь живого великорусского языка   *** …Намедни меня спросили, к ак правильно, где поставить ударение в слове «принудить » – принудить или принудить?   Правильно – принудить.         *** Список словарей, содержащих нормы современного русского литературного языка при его использовании в качестве государственного языка РФ: 1. Орфографический словарь русского языка. Букчина Б.З., Сазонова И.К., Чельцова Л.К. – М.: «АСТ-ПРЕСС», 2008. – 1288 с. 2. Грамматический словарь русского языка: Словоизменение. Зализняк А.А. – М.: «АСТ-ПРЕСС», 2008. – 794 с. 3. Словарь ударений русского языка. Резниченко И.Л. – М.: «АСТ-ПРЕСС», 2008. – 943 с. 4. Большой фразеологический словарь русского языка. Значение. Употребление. Культурологический комментарий. Телия В.Н. – М. : «АСТ-ПРЕСС», 2008. – 782 с.     *** • Дополнения к фундаментальным словарям русского языка • Как правильно?.. • Новейшая фразеология. Дополнения к сборникам фразеологии и крылатых слов • Новейший словарь аббревиатур русского языка • Ономастикон (Словарь личных имен) • Словарь цветов и цветовых оттенков

Путеводитель по сайту

18+

© Сидоров В.В. 2016. All rights reserved.

Авторство всех материалов сайта http://netler.ru принадлежит Валерию Сидорову и охраняется Законом о защите авторских прав. Использование материалов сайта в offline-изданиях без согласования с автором категорически запрещается. В online-изданиях разрешается использовать материалы сайта при условии сохранения имени и фамилии автора и активной гиперссылки на сайт http://netler.ru.

 

На какую букву падает ударение в словах ненецкий и обская

Современная литературная норма предписывает ставить ударения в прилагательных ненецкий и обская на первом слоге. Об этом заявил авторитетный филолог страны, главный редактор портала Gramota.ru Владимир Пахомов во время онлайн-встречи в Instagram. Он привел пример, что в Новосибирске, который также расположен на Оби, есть крупное водохранилище, которое местные жители называют ОбскОе море с ударением на второй слог, но это жаргонное название.

Что касается правильного произношения СвЕрдлов или СвердлОв, то этот вопрос Владимира мучил все детство.

• «Я застал то время, когда в Москве станция в метро называлась площадь Свердлова, которую затем благополучно переименовали в Театральную площадь и проблема ушла. Поскольку этот персонаж был не из моей жизни, то я не знал, как правильно это слово произносить, и для меня это было всегда загадкой», — отметил он.

Сейчас известно, что в слове СвердлОв ударение ставится только на второй слог.

К исследователю особенностей русского языка поступило много вопросов о том, в каких распространенных словах чаще всего делают ошибки в ударении. Так, в слове свёкла допускается только один вариант с ударением на первый слог, чтобы это запомнить, есть даже двустишие: В огороде баба Фёкла, у нее на грядке свёкла. Также нормой считается ставить ударение на букву у в словах откупорить, пригубить и принудить.

В иностранных словах жалюзи, заимствованного из французского языка, сохраняется ударение на последней букве «и», а латте допускает только вариант ударения на первый слог.

По словам Владимира Пахомова, в русском языке постоянно все меняется, поэтому лучше сверяться со словарями. Он привел пример слово творОг, раньше единственным правильным был вариантом с ударением на второй слог. С течением времени твОрог с ударением на первый слог носителям языка стало казаться предпочтительнее. Сейчас в словарях оба варианта являются абсолютно правильными, но уже можно с уверенностью сказать, что наши внуки и правнуки будут говорить только твОрог.

Главный редактор портала Gramota.ru порекомендовал пользоваться Словарем ударений русского языка, а также словарем ударений для работников радио и телевидения под руководством Ф.Л. Агеенко и М.В. Зарва.

ИА «Север-Пресс»

30 июля 2020

10 глаголов с непривычным ударением – Учительская газета

Существительные, прилагательные, глаголы… Фонемы, морфемы, слова… Правила и словари… Как не запутаться в русском языке и научиться говорить правильно? Разберемся вместе с «Грамотатором», нашими карточками и рифмами для запоминания. Сегодня раскроем тайну ударений в некоторых глаголах.

Я на уроке первый раз!..

Это строки из стихотворения А.Барто «Первый урок». А сколько их еще преподаст жизнь! Только с «препода́ст» и «препода́ть» проблем не возникает. А вот – препода́л урок или препо́дал? Заглянем в словари. «Русское словесное ударение» М.В.Зарвы, Толковый словарь Д.Н.Ушакова и Словарь трудностей русского языка Д.Э.Розенталя и М.А.Теленковой рекомендуют один верный вариант – препО́дал, в среднем роде – препО́дало, во множественном числе – препО́дали.

Орфоэпический словарь русского языка» под редакцией Р.И.Аванесова отмечает «преподал» с ударением на -а́ как дополнительный, а И.Л.Резниченко дает препО́дал и преподА́л в качестве равнозначных.

Современные словари (в частности, «Русский орфографический словарь» РАН под редакцией В.В. Лопатина) также допускают варианты «преподАл», «преподАло».

Единодушны все словари только в том, что в женском роде ударение падает на последний слог – преподалА́. Не препо́дала и не препода́ла.

Так что какое-то событие препО́дало урок, а жизнь его преподалА́.

Таким образом, в разговорной речи можно использовать и препо́дал, и препода́л. А в соответствии со строгой литературной нормой – учитель урок препо́дал.

А запомнить вам помогут наши новые карточки* и рифмы-«запоминалки».

Банк должнику урок препО́дал –
Имущество его распро́дал!

А жизнь урок преподалА́:
Нужна ль нам эта кабала́?

Можем мы и сами шевелить усами

Мы-то можем. А вот, к примеру, жук – шеве́лит ими или шевели́т? Или лошади ушами – шеве́лят или шевеля́т.

Как и в первом случае, ещё недавно признавался только один вариант – с ударением на последний слог: шевели́т, шевеля́т, шевели́м, шевели́шь. Такого же мнения придерживаются авторы классических словарей и сейчас.

Однако современные словари более свободны и предлагают равноправными и шеве́лит, и шевели́т.

Но мы советуем придерживаться классики, соответствующей литературной норме: ветер шевелИ́т листья, жуки шевелЯ́т усами, а мы шевелИ́м руками.

Рифма для запоминания:

Кот ушами шевелИ́т.
Мы спросили: где боли́т?

Нет, не нужен Айболи́т,
Кот нас просто весели́т!

Вздумал купец лошадей напоить

А напо́ит он лошадей или напои́т – предстоит разобраться нам. Итак, вновь откроем словари. Самый строгий словарь М.В.Зарвы «Русское словесное ударение» единственно правильным называет только вариант с ударением на последний слог – напоИ́т, напоЯ́т, напоИ́м.

Но большинство авторов орфоэпических и толковых словарей -И.Л.Резниченко, Р.И.Аванесов, а также С.И.Ожегов и Д.Н.Ушаков – допускают равноправие «напои́т» и «напо́ит» без каких-либо помет.

Интересно, что Словарь трудностей русского языка Д.Э.Розенталя М.А.Теленковой отмечает верными оба варианта ударений. Однако из приведенных примеров с названными словами можно сделать вывод, что авторы ставят ударение в зависимость от значения слова. Так, если речь идет о том, чтобы утолить чью-то жажду, напоить тех же лошадей, то купец их напои́т и напо́ит. То же он сделает, если захочет кого-то напоить допьяна. А вот, если мы говорим про аромат цветов, то их благоухание воздух напои́т.

Что удивительно! Один из самых лояльных к произношению современных словарей С.А.Кузнецова отмечает слово «напо́ит» как разговорное.

Когда в товарищах, точнее, в словарях согласья нет… Мы можем сделать вывод, что ключевой водой нас напо́ят и напоя́т, хозяин кота напо́ит и напои́т молоком. Но в официальной речи, дикторам лучше придерживаться консервативного варианта – напои́т, напои́шь, напоя́т.

Нанес художник нам визи́т,
Идеями он удиви́т

И на листке изобрази́т,
Как мышь кота водой поИ́т!

А кот усилия утро́ит:
Кто, как не мышь, его напО́ит?

«…Это серьезное дело нельзя поручать никому!»

В песне, строки которой приведены, поручение касалось признания в любви. Действительно, такое доверять нельзя. Но ведь кто-то нет-нет да и поручит.

И со словом этим мы сталкиваемся на каждом шагу: на работе нам поручат задания, мы поручим представлять наши интересы, а кто-то уже поручил детям выгулять собаку.

А как правильно поручать? Здесь есть хитрости: в будущем времени ударение падает на второй слог – пору́чишь, пору́чит, пору́чим, пору́чите, пору́чат. Исключение составит первое лицо единственного числа – я поручу́.

Идем дальше, что с прошедшим временем? А здесь ударение переходит на суффикс – поручи́л, поручи́ли. Инфинитива это тоже касается – поручи́ть, поруча́ть.

Но вот два одинаковых по написанию слова – пору́чите и поручи́те. В чем же разница? Первое – будущее время, а второе – повелительное наклонение. А потому и ударения падают на разные слоги.

А, значит, правильно говорить: ты пору́чишь домработнице уборку дома; начальник пору́чит подчиненному срочное задание; вы пору́чите (что сделаете?) сложную работу мастеру. Но: поручи́те (повелительное наклонение) сложную работу мастеру.

И «запоминалка»-вредный совет:

К порядку здесь приу́чат,
Посуду мыть порУ́чат.

Но если мыть вы не хоти́те,
То соседу поручИ́те!

Подарок сразу вру́чат, а может быть, вруча́т

Помните «Пластилиновую ворону» Э.Успенского? И что же все-таки сделают с седлом, ковром и телевизором – вру́чат или вруча́т?

Казалось бы, в чем сложность? Слово-то похоже на предыдущее: пору́чат – значит, и вру́чат.

Но не все так просто в русском языке. В слове «вручат» ударение никогда не падает на корень – ни в будущем времени, ни в иных формах. Так что и подарок, и диплом, и телеграмму – только вруча́т. А мы вручи́м ключи от квартиры подруге, которой пору́чим поливать цветы. Ну и начальник вручи́т работникам грамоты. И запомним:

Сотрудники давно ворча́т:
Когда ж нам премию вручА́т?

Но мастер радостно кричи́т:
Бухгалтер вам ее вручИ́т!

В тесноте да не в обиде

Едем в отпуск, собираем чемодан. Вроде и много места, но уместится ли все необходимое? Постараемся вместить! И «уместится» и «вместить» от слова «место». Значит, и проблем с ударением не будет. Поставим его на корень -мест-. Но нет! Словари возражают, считая правильным только умести́шься, умести́тся, умести́мся, умести́тесь и уместя́тся. То же касается и производных от слова «вместить».

Надо сказать, что Э.Д.Розенталь и М.А.Теленкова ударение на «-мест» все-таки допускают, но отмечают этот вариант как разговорный.

Так что запомним:

Полки ломятся от книг и старых тетрадок
Шкаф купили мы для них –
Наведём порядок!

Но опасность здесь таи́тся:
Разве в шкаф все уместИ́тся?

Но люди поразя́тся –
Все книги уместЯ́тся!

Стоп! Стоп! Стоп!

А почему мы вдруг остановились? Да вот застопорилось что-то. Что означает слово «застопориться»? Толковые словари В.И.Даля, Д.Н.Ушакова, С.И.Ожегова определяют его как замедление в движении под влиянием препятствий, остановку, отсутствие действия.

Как мы догадались, слово созвучно и схоже по смыслу с междометием «стоп», означающим задержку, остановку. А произошло данное понятие от английского stopper – пробка, затычка. Кстати, от него же произошли и слова «стопор» и «штопор».

Так что ударение запомнить легко: вспоминаем «ударные» стоп и сто́пор и в словах «сто́порить, сто́пориться, засто́порить, засто́пориться» «ударяем» в корень. Ударение останется неизменным во всех формах.

И ветер холодит былую рану

А рана-то при чем? – спросите вы.  Ответим: они зачастую кровоточат, и именно это слово нас интересует. Замечали, у кого-то раны кровоточа́т, а у кого – и кровото́чат?

А на самом деле? Правильно только «кровоточи́ть, кровоточа́т, кровоточи́т». Тот случай, когда словари единодушны. И классические,  и современные.

Ну а «запоминалка» поможет:

Концерт. Песнь о былом звучи́т,
И сердце вновь кровоточИ́т.

Можно принудить к послушанию, но нельзя принудить к знанию

А у нас знания получают добровольно и с удовольствием. И о том, как правильно – прину́дить или принуди́ть – в том числе.

Как и в случае с «кровоточи́ть», здесь все просто, и словари не спорят друг с другом, никого не принуждают ставить ударение не на тот слог. А верным будет только  «прину́дить» во всех формах. Например, хулигана прину́дят к послушанию, а начальник прину́дит его написать заявление. Хулиганы на работе не нужны, и грамоту точно не вруча́т. А к хулиганству-то жизнь прину́дила.

И рифма в продолжение истории хулигана:

Он проступок совершил,
Но исправиться решил.

На собрании обсу́дим
И исправиться прину́дим.

Сделайте одолжение!

Устаревшее выражение, которое мы употребляем довольно редко. А вот слово «одолжил» знаем с детства: кто не одалживал игрушки или велосипед друзьям?

Больших трудностей с этим словом не возникает, чаще они случаются с одолженной вещью. Но всё-таки можно услышать и одо́лжил (видимо, от слова «долг), и одолжи́л.

Еще один случай, когда словари единодушны – одолжи́ть, одолжи́л. Ударение на корень здесь не падает никогда – ни в прошедшем, ни в будущем временах, не зависит оно и от рода и числа.

А вот с одо́лженной вещью история, как и в жизни, противоположная – единственный случай «падения» ударения на корень.

Кстати, отличие слов «одолжить» и «занять» мы рассмотрим в одном из следующих выпусков.

А пока рифма для запоминания:

Кольцо в ломбард он заложил,
Владелец  – денег одолжИ́л.

В залог потребовал и серьги –
Спасти одО́лженные деньги!

Это только маленькая часть глаголов, ударение в которых вызывает затруднения. Надеемся, что теперь проблем с произношением не будет, и  вам, дорогие читатели, помогут наши рифмы и новые карточки.

Вы уже заметили, что «Грамотатор» стал постоянной рубрикой, материалы которой основаны на вопросах читателей. Так, ранее мы объясняли значение незнакомых слов, разбирали случаи употребления буквы «ё», женского и мужского рода, а также происхождение фразеологизмов.

Для вас, наши читатели, уже готовятся новые статьи. Но, чтобы они были интересными, помогите нам: регистрируйтесь на сайте сетевого издания «Учительская газета», заходите в наши группы в социальных сетях, пишите комментарии, делитесь мнением, предложениями, задавайте вопросы. Вместе мы сделаем «Грамотатор» познавательным и необычным.

*Рисунки Лии Волчер

Стресс-индуцированная ангедония у мышей связана с дефицитом принудительного плавания и исследования

Животные и условия содержания

Взрослые самцы мышей C57BL / 6N (возраст: 4 месяца; средняя масса тела: 31,7 ± 0,9 г) были приобретены у Charles River (Зульцфельд, Германия). За 2 недели до поведенческих экспериментов мышей содержали в одиночной клетке при обратном цикле свет-темнота 12:12 ч (свет включен: 18:00) в стандартных лабораторных условиях (22 ± 1 ° C, влажность 55%, еда и вода ad. libitum ).Самцы мышей CD1, использованные в качестве злоумышленников в тесте «резидент-злоумышленник», были приобретены у того же поставщика и содержались в одной и той же комнате для животных, за исключением того, что они были размещены группами по пять особей в клетке. Все эксперименты были одобрены местным правительственным органом по уходу за животными и благополучием животных.

Схема эксперимента

Мы отобрали мышей с покорным или непослушным поведением с помощью теста «резидент – злоумышленник» ( см. Поведенческие тесты ). Мышей с неопределенным социальным статусом в экспериментах не использовали.Впоследствии 26 мышей (восемь покорных и 18 неподчиненных животных) были отнесены к группе, подвергшейся хроническому стрессу. В общей сложности 12 мышей (пять покорных и семь неподчиненных животных) составили нестрессовую контрольную группу. За 1 неделю до процедуры хронического стресса всех мышей изучали в следующих тестах: открытое поле, новая клетка, исследование нового объекта, O-лабиринт и темный / светлый ящик ( см. Поведенческие тесты ). Также определяли массу тела, исходное предпочтение 1% раствора сахарозы и потребление сахарозы ( см. Поведенческие тесты ).

Протокол хронического стресса состоял из трех различных факторов стресса ( см. Процедуру хронического стресса ) и применялся до тех пор, пока не разовьется снижение предпочтения сахарозы в большинстве протестированных групп. Четыре мыши умерли на разных стадиях эксперимента (две покорные мыши умерли между 3½ и 4 неделями стрессовой процедуры; два неподчиненных человека умерли после прекращения стрессового протокола). Ни одно из контрольных животных, не подвергавшихся стрессу, не погибло. Тест на потребление сахарозы проводили через 3, 3½ и 4 недели после начала стрессовой процедуры и через 1 день, 1, 2 и 3 недели после ее окончания ( см. Поведенческие тесты ).В течение первой недели после прекращения процедуры стресса всех мышей тестировали в открытом поле, боксах активности, тесте принудительного плавания, тесте исследования нового объекта, новой клетке, O-лабиринте и темном / светлом боксе.

Процедура хронического стресса

Процедура хронического стресса состояла из воздействия на крысу, сдерживающего стресса и подвешивания хвоста. Стрессоры применялись в следующей последовательности: 1–7 сутки — воздействие на крысу; 8–10 дни, сдерживающий стресс; 11-17 дни — контакт с крысой; 18–22 дни, подвешивание хвоста; 23–25 дни — сдерживающий стресс; 26–28-е сутки — подвешивание хвоста.

Контакт с крысой

Мышей по отдельности помещали в небольшие клетки размером 22 × 8,5 × 14 см ³ , которые затем помещали на 15 часов (1800–0900) в домашнюю клетку для крыс размером 38 × 22 × 15. см ³ , содержащий крысу. Отверстия диаметром 0,7 см, проделанные в передней стенке клетки для мышей, обеспечивали обонятельный контакт с хищником. Вода и еда были доступны в libitum . Остальную часть дня (09: 00–18: 00) мышей содержали в своих домашних клетках в той же экспериментальной комнате.

Сдерживающее напряжение

Животных помещали в пластиковую трубку (внутренний диаметр 26 мм) на 2 часа во время темной фазы светового цикла и держали в темной экспериментальной комнате.

Напряжение подвешивания за хвост

Мышей подвергали процедуре подвешивания за хвост, подвешивая их за хвост в системе подвешивания за хвост (Bioseb, Франция) на 6 мин / день. Процедуру проводили во время темной фазы светового цикла животных.

Поведенческие тесты

Общие условия

Каждый поведенческий тест проводился одним и тем же человеком в период с 09:30 до 16:00.Всех мышей тестировали каждый день с помощью одного теста, который записывали на видеокассету. Животным позволяли адаптироваться в экспериментальной комнате не менее чем на 1 час перед тестированием.

Испытание резидентом и злоумышленником

Процедура испытания была выполнена, как описано в другом месте (Krsiak, 1975; Krsiak et al, 1998). В этой парадигме для формирования экспериментальных групп отбирались только животные, для которых можно было определить социальное поведение (покорное или неподчинение). Мышей C57BL / 6 по отдельности помещали в клетку для наблюдения (30 × 60 × 30 см, ³ ) на 30 мин.После этого самца мыши CD1, которого поместили в группу перед тестом, вводили в качестве нарушителя в ту же клетку и оставляли с постоянно проживающей мышью на 8 мин. Во время периода наблюдения мыши-резиденты и мыши-нарушители демонстрировали агрессивное, покорное или нейтральное исследовательское поведение. Полное отсутствие атак на партнера, сопровождаемое особыми «покорными» позами, побегом и защитой, рассматривалось как покорный тип социального поведения. Инициирование атак на партнера и ответное сопротивление в ответ на нападения были классифицированы как непокорное поведение.Некоторые пары животных не проявляли поведенческой конфронтации, а вместо этого не демонстрировали социального взаимодействия или социального исследовательского поведения; эти мыши считались неопределимыми по их социальному статусу и не включались в экспериментальные группы. У непокорных животных оценивали латентность первой атаки и количество атак.

Тест принудительного плавания

Мышей помещали в прозрачный бассейн (20 × 35 × 15 см ³ ), наполненный теплой водой (30 ° C, высота 9,5 см) и освещенный красным светом на 6 мин.Оценивались параметры плавучести, определяемые как отсутствие направленных движений головы и тела животных. Задержка начала плавания оценивалась как время между введением мыши в бассейн и самым первым моментом полной неподвижности всего тела животного, независимо от продолжительности первого эпизода плавания. Общее время, проведенное на плаву, оценивалось в течение первых 2 минут испытания.

Тест исследования нового объекта

Мышам разрешили исследовать новый объект в течение 15 минут на площади 18 × 25 см. ² , окруженный пластиковыми стенами.Интенсивность освещения составляла 5 лк. Объект со сложной текстурной поверхностью (искусственный цветок, 2,5 × 2,5 × 4 см ³ ) был закреплен в центре зоны исследования. Общая продолжительность времени, потраченного на исследование объекта, оценивалась путем визуального наблюдения по видеозаписям в автономном режиме.

Новый тест в клетке

Новый тест в клетке был проведен для оценки исследования новой среды. Мышей помещали в стандартную пластиковую клетку, заполненную свежими опилками. Подсчет количества поисковых подъемов производился при красном свете в течение 5 мин визуальным наблюдением.

Приподнятый O-лабиринт

Лабиринт состоял из черной круглой дорожки (ширина взлетно-посадочной полосы 5,5 см, диаметр 46 см), которая была покрыта флисовой бумагой и размещена на высоте 20 см над полом. Интенсивность освещения составляла 5 лк. Два противоположных отсека были защищены стенками из серого поливинилхлорида (высота 10 см). Мышей вводили в одно из двух закрытых отсеков. Количество выходов в связанные с тревогой открытые отсеки лабиринта и общую продолжительность времени, проведенного в них, оценивали в течение 5-минутного периода наблюдения.

Темно-светлый ящик

Темный / светлый ящик состоял из двух отделений из оргстекла, одного черного / темного (15 × 20 × 25 см ³ ) и одного освещенного (30 × 20 × 25 см ³ ), соединенных между собой. по туннелю. Мышей помещали в темное отделение, откуда они могли попасть в освещенный бокс, освещенный светом с интенсивностью 50 лк. Общая продолжительность времени, проведенного в освещенном ящике, и количество посещений этого связанного с тревогой отсека оценивались путем визуального наблюдения в течение 5 минут.

Тест открытого поля

Арены открытого поля (50 × 50 × 40 см ³ ) были сделаны из дерева, покрытого белым пластиком.Ящики равномерно освещались белым светом (25 или 5 лк) с использованием бестеневой системы освещения. Горизонтальная локомоторная активность (общее пройденное расстояние) измерялась в течение 15-минутного периода с использованием системы видеонаблюдения (Ethovision Programme 1.95, Noldus, Wageningen, Нидерланды).

Ящики активности

Мышей помещали на 10 мин в темные ящики для определения двигательной активности (26 × 26 × 39 см ³ ; Coulbourn Instruments, Аллентаун, Пенсильвания, США). Горизонтальные перемещения автоматически оценивались по линии ячеек с красным лучом, расположенной на 2 см выше дна, с использованием программного обеспечения Truscan (Coulbourn).

Тест на потребление сахарозы

Во время этого теста мышам на 24 часа давали свободный выбор между двумя бутылками, одна с 1% раствором сахарозы, а другая с водопроводной водой. Чтобы предотвратить возможные эффекты побочного предпочтения при употреблении алкоголя, положение бутылок меняли через 12 часов. Перед испытанием не применялось лишение пищи или воды. Расход воды и раствора сахарозы оценивали одновременно в контрольной и опытной группах путем взвешивания бутылочек.Потребление сахарозы рассчитывали как количество потребленной сахарозы в мг на грамм веса тела. Предпочтение сахарозы рассчитывали как процент израсходованного раствора сахарозы от общего количества выпитой жидкости. Снижение предпочтения сахарозы ниже 65%, измеренное через 4 недели непрерывного стрессового воздействия, было принято в качестве критерия ангедонии. Этот критерий был основан на том факте, что ни одна из контрольных мышей не проявляла предпочтения сахарозы ≤65% в этот момент времени эксперимента.Кроме того, мыши с предпочтением сахарозы ≤65% в других моделях демонстрировали признаки ангедонии и депрессии, такие как повышенный порог внутричерепной самостимуляции и нарушения сна (Vogel et al, 1990; Moreau et al, 1992; Willner, 1997). Мыши, соответствующие этому определению, были отнесены к ангедонической группе. Остальные стрессированные животные считались неангедонистами. Перед дальнейшим тестированием или анализом данных мышей распределяли в неангедонические или ангедонические группы.

Статистический анализ

Данные были проанализированы с помощью пакета статистических программ (Systat 10.01, Чикаго, Иллинойс). Поскольку анализируемые поведенческие параметры не имели нормального распределения, использовались непараметрические тесты. Независимые наборы данных были проанализированы с помощью теста Краскела – Уоллиса, за которым следовал тест Манна – Уитни U . Повторные измерения оценивались с помощью теста Вилкоксона. Качественные данные были проанализированы с помощью точного критерия Фишера (точная вероятность для таблицы непредвиденных обстоятельств). Уровень достоверности был установлен на 95% ( P <0,05).

Снятие стресса от смеха? Шутка ли

Снятие стресса от смеха? Шутка ли

Когда дело доходит до снятия стресса, доктор прописал больше хихиканья и хохота.Вот почему.

Персонал клиники Мэйо

Смеетесь ли вы над ситкомом по телевизору или тихо хихикаете над газетной карикатурой, смех пойдет вам на пользу. Смех — отличная форма снятия стресса, и это не шутка.

Снятие стресса от смеха

Хорошее чувство юмора не может вылечить все недуги, но данных о положительных вещах, которые может сделать смех, растет.

Краткосрочные выгоды

Хороший смех имеет кратковременный эффект.Когда вы начинаете смеяться, это не только снижает вашу психологическую нагрузку, но и вызывает физические изменения в вашем теле. Смех:

• Стимулируйте многие органы. Смех увеличивает потребление насыщенного кислородом воздуха, стимулирует сердце, легкие и мышцы и увеличивает выработку эндорфинов мозгом.
• Активизируйте и снимите стрессовую реакцию. Безудержный смех загорается, а затем охлаждает вашу реакцию на стресс, и он может увеличивать, а затем уменьшать частоту сердечных сокращений и артериальное давление.Результат? Хорошее, расслабленное ощущение.
• Снимите напряжение. Смех также может стимулировать кровообращение и способствовать расслаблению мышц, что помогает уменьшить некоторые физические симптомы стресса.

Долгосрочные эффекты

Смех — это не просто быстрое развлечение. Это также хорошо для вас в долгосрочной перспективе. Смех май:

• Улучшите свою иммунную систему. Негативные мысли проявляются в химических реакциях, которые могут повлиять на ваше тело, увеличивая нагрузку на вашу систему и снижая ваш иммунитет.Напротив, позитивные мысли могут фактически выделять нейропептиды, которые помогают бороться со стрессом и потенциально более серьезными заболеваниями.
• Снимите боль. Смех может облегчить боль, заставляя организм вырабатывать собственные обезболивающие.
• Повышайте личное удовлетворение. Смех также помогает справляться с трудными ситуациями. Это также помогает вам общаться с другими людьми.
• Поднимите себе настроение. Многие люди испытывают депрессию, иногда из-за хронических заболеваний.Смех может помочь уменьшить стресс, депрессию и беспокойство и сделать вас счастливее. Это также может улучшить вашу самооценку.

Развивайте чувство юмора

Вы боитесь, что у вас недостаточно развитое чувство юмора или его совсем нет? Без проблем. Юмору можно научиться. На самом деле развить или отточить чувство юмора может быть проще, чем вы думаете.

• Поместите юмор на свой горизонт. Найдите несколько простых предметов, таких как фотографии, поздравительные открытки или комиксы, которые заставят вас усмехнуться.Затем повесьте их дома или в офисе или соберите в папку или записную книжку. Держите под рукой смешные фильмы, телешоу, книги, журналы или комедийные видеоролики, когда вам понадобится дополнительный заряд юмора. Поищите в Интернете сайты с анекдотами или глупые видео. Слушайте юмористические подкасты. Сходи в комедийный клуб.

• Смейтесь, и мир смеется вместе с вами. Найдите способ посмеяться над своими ситуациями и посмотреть, как ваш стресс начинает исчезать. Даже если поначалу кажется, что это вынужденно, попрактикуйтесь в смехе.Это приносит пользу вашему телу.

  Попробуйте йогу смеха. В йоге смеха люди практикуют смех как группу. Поначалу смех бывает вынужденным, но вскоре он может превратиться в спонтанный смех.

• Поделитесь смехом. Возьмите за привычку проводить время с друзьями, которые заставляют вас смеяться. А затем ответьте на вопрос, поделившись забавными историями или шутками с окружающими.
• Стук, стук. Просмотрите подборку анекдотов в местном книжном магазине или библиотеке и добавьте несколько анекдотов в свой список, которым вы можете поделиться с друзьями.
• Знайте, что не смешно. Не смейтесь над другими. Некоторые формы юмора неуместны. Используйте свой здравый смысл, чтобы отличить хорошую шутку от плохой или обидной.

Смех — лучшее лекарство

Давай, попробуй. Поднимите уголки рта в улыбку, а затем рассмеетесь, даже если это покажется немного принужденным. После того, как вы рассмеетесь, проанализируйте, как вы себя чувствуете. Ваши мышцы стали немного менее напряженными? Вы чувствуете себя более расслабленным или бодрым? Это естественное чудо смеяться на работе.

29 июля 2021 г. Показать ссылки

1. Снижение стресса: как оно влияет на организм? Американская Ассоциация Сердца. https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-lifestyle/stress-management/lower-stress-how-does-stress-affect-the-body. По состоянию на 30 марта 2021 г.
2. Создавать радость и удовлетворение. Психическое здоровье Америки. http://www.mentalhealthamerica.net/create-joy-and-satisfaction. По состоянию на 30 марта 2021 г.
3. Savage BM, et al. Юмор, смех, учеба и здоровье! Краткий обзор.Достижения в физиологическом образовании. 2017; DOI: 10.1152 / advan.00030.2017.
4. Йим Дж. Терапевтические преимущества смеха для психического здоровья: теоретический обзор. Журнал экспериментальной медицины Тохоку. 2019; DOI: 10.1620 / tjem.239.243.
5. Lopes-Junior LC, et al. Эффективность больничных клоунов для лечения симптомов в педиатрии: систематический обзор рандомизированных и нерандомизированных контролируемых исследований. BMJ. 2020; DOI: 10.1136 / bmj.m4290.
6. Seaward BL. Комический рельеф: целительная сила юмора.В: Основы управления стрессом. 5-е изд. Jones & Bartlett Learning; 2021.
7. Van der Wal CN, et al. Терапия, вызывающая смех: систематический обзор и метаанализ. Социальные науки и медицина. 2019; DOI: 10.1016 / j.socscimed.2019.02.018.

Узнать больше Подробно

.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Экстремальные температуры, тепловой стресс и вынужденная миграция — ScienceDaily

Исследование, основанное на сотрудничестве между климатологами из региона MENA, направлено на оценку характеристик возникающих волн тепла.Исследовательская группа использовала первый в своем роде многомодельный ансамбль климатических проекций, разработанный специально для данной географической области. Такие подробные исследования по уменьшению масштаба в этом регионе отсутствовали. Затем исследователи спрогнозировали будущие периоды жара и охарактеризовали их с помощью индекса магнитуды тепловой волны. Хорошее совпадение результатов модели и наблюдений указывает на высокий уровень уверенности в прогнозах аномальной жары.

«Наши результаты для обычного пути ведения бизнеса показывают, что особенно во второй половине этого века возникнут беспрецедентные сверх- и ультраэкстремальные волны тепла», — объясняет Джордж Зиттис из Кипрского института, первый автор исследования.Эти события будут связаны с чрезмерно высокими температурами до 56 градусов по Цельсию и выше в городских условиях и могут длиться несколько недель, что потенциально опасно для жизни людей и животных. Во второй половине столетия около половины населения MENA или примерно 600 миллионов человек могут подвергаться таким ежегодно повторяющимся экстремальным погодным условиям.

«У уязвимых граждан может не быть средств для адаптации к таким суровым условиям окружающей среды», — добавляет Йос Лелиевельд, директор Химического института Макса Планка и руководитель исследовательской группы.«Эти волны тепла в сочетании с региональными экономическими, политическими, социальными и демографическими факторами могут вызвать массовую вынужденную миграцию в более прохладные регионы на севере».

Чтобы избежать таких экстремальных погодных явлений в регионе, ученые рекомендуют незамедлительные и эффективные меры по смягчению последствий изменения климата. «Такие меры включают резкое сокращение выбросов парниковых газов, таких как углекислый газ и метан, в атмосферу, а также адаптационные решения для городов в этом районе», — говорит Лелиевельд.Ожидается, что в следующие 50 лет почти 90 процентов подвергшегося облучению населения в странах Ближнего Востока и Северной Африки будут проживать в городских центрах, которым необходимо будет справляться с этими разрушительными для общества погодными условиями. «Настоятельно необходимо сделать города более устойчивыми к изменению климата», — подчеркивает Зиттис.

История Источник:

Материалы предоставлены Институтом химии Макса Планка . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Научные аспекты исследований принудительной деградации в материалах ANDA

Фотостабильность. Тестирование фотостабильности должно быть неотъемлемой частью стресс-тестирования, особенно для фотолабильных соединений. Некоторые рекомендуемые условия для тестирования фотостабильности описаны в ICH Q1B «Тестирование фотостабильности новых лекарственных веществ и продуктов » (2). Образцы лекарственной субстанции и твердого / жидкого лекарственного препарата должны подвергаться воздействию как минимум 1.2 миллиона люкс-часов и 200 ватт-часов на квадратный метр света. Одни и те же образцы следует подвергать воздействию как белого, так и ультрафиолетового света. Чтобы свести к минимуму влияние температурных изменений во время воздействия, может потребоваться контроль температуры. Образцы, подвергшиеся воздействию света, следует анализировать на предмет любых изменений физических свойств, таких как внешний вид, прозрачность, цвет раствора, а также на предмет анализа и продуктов разложения. Дерево решений, представленное в ICH Q1B, можно использовать для определения условий тестирования фотостабильности лекарственных препаратов.Маркировка продукта должна отражать соответствующие условия хранения. Также важно отметить, что маркировка генерических лекарственных препаратов должна соответствовать маркировке референс-перечисленных лекарств (RLD) и рекомендациям монографии Фармакопеи США (USP), если применимо.

Тепл. Испытания на термическую нагрузку (например, сухое тепло и влажное тепло) должны быть более напряженными, чем рекомендуемые условия ускоренного тестирования ICH Q1A. Образцы твердых лекарственных веществ и лекарственных препаратов должны подвергаться воздействию сухого и влажного тепла, тогда как жидкие лекарственные препараты могут подвергаться воздействию сухого тепла.Рекомендуется изучать влияние температуры с шагом на 10 ° C выше, чем для обычных ускоренных испытаний, и влажности при относительной влажности 75% или выше (1). Исследования могут проводиться при более высоких температурах в течение более короткого периода (10). Тестирование в нескольких временных точках может предоставить информацию о скорости разложения, а также о первичных и вторичных продуктах разложения. В случае, если стрессовые условия вызывают незначительную деградацию или ее отсутствие из-за стабильности молекулы лекарственного средства, следует убедиться, что приложенное напряжение превышает энергию, прилагаемую к ускоренным условиям (40 ° C в течение 6 месяцев), прежде чем прекратить стресс. учиться.

Кислотный и щелочной гидролиз. Кислотные и основные гидролитические стресс-тесты могут проводиться для лекарственных веществ и лекарственных препаратов в растворе при температуре окружающей среды или при повышенных температурах. Выбор типа и концентрации кислоты или основания зависит от стабильности лекарственного вещества. Стратегия создания соответствующих стрессовых образцов для гидролиза сформулирована как воздействие на раствор лекарственного вещества различных значений pH (например, 2, 7, 10 — 12) при комнатной температуре в течение двух недель или максимум до 15% разложения (7 ).Соляная кислота или серная кислота (от 0,1 М до 1 М) для кислотного гидролиза и гидроксид натрия или гидроксид калия (от 0,1 М до 1 М) для основного гидролиза предлагаются в качестве подходящих реагентов для гидролиза (10). Для липофильных лекарственных средств можно использовать инертные сорастворители для солюбилизации лекарственного вещества. При выборе сорастворителя следует обращать внимание на функциональные группы, присутствующие в молекуле лекарственного средства. Предварительные знания о соединении могут быть полезны при выборе стрессовых условий. Например, если соединение содержит функциональную группу сложного эфира и очень лабильно к гидролизу оснований, можно использовать низкие концентрации основания.Анализ образцов с различными интервалами может предоставить информацию о ходе разложения и помочь отличить первичные продукты разложения от вторичных продуктов разложения.

Окисление. Окислительное разложение может быть сложным. Хотя пероксид водорода используется преимущественно потому, что он имитирует возможное присутствие пероксидов в наполнителях, также можно использовать другие окислители, такие как ионы металлов, кислород и радикальные инициаторы (например, азобисизобутиронитрил, AIBN). Выбор окислителя, его концентрация и условия зависят от лекарственного вещества.Растворы лекарственных веществ и твердые / жидкие лекарственные продукты могут подвергаться окислительной деструкции. Сообщается, что обработка растворов 0,1% -3% перекисью водорода при нейтральном pH и комнатной температуре в течение семи дней или максимум до 20% разложения потенциально может привести к образованию соответствующих продуктов разложения (10). Образцы можно анализировать через разные интервалы времени, чтобы определить желаемый уровень разложения.

Различные стрессовые условия могут вызывать одинаковые или разные продукты разложения.Тип и степень разложения зависят от функциональных групп молекулы лекарства и стрессовых условий.

Метод анализа

Предпочтительным методом анализа для определения стабильности является высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой (ВЭЖХ). Обратно-фазовая ВЭЖХ предпочтительна по нескольким причинам, таким как ее совместимость с водными и органическими растворами, высокая точность, чувствительность и способность обнаруживать полярные соединения. Разделение пиков можно осуществить, выбрав соответствующий тип колонки, температуру колонки и отрегулировав pH подвижной фазы.Плохо удерживаемые высокополярные примеси должны удаляться с фронта растворителя. В рамках разработки метода может быть использован метод градиентного элюирования с изменяющимся составом подвижной фазы (от очень низкого органического состава до высокого органического состава) для улавливания высокополярных соединений с ранним элюированием и неполярных соединений с высокой степенью удержания. Напряженные образцы также можно подвергнуть скринингу градиентным методом для оценки потенциальной картины элюирования. Растворитель образца и подвижная фаза должны быть выбраны так, чтобы обеспечить совместимость с лекарственным веществом, потенциальными примесями и продуктами разложения.Подготовка пробы под напряжением должна как можно точнее имитировать подготовку пробы, описанную в аналитической методике. Для кислотно-гидролизованных образцов может потребоваться нейтрализация или разбавление образцов. Хроматографические профили напряженных образцов следует сравнивать с профилями соответствующих холостых проб (не содержащих активных) и нестрессированных образцов, чтобы определить происхождение пиков. Пустые пики следует исключить из расчетов. Количество примесей (известных и неизвестных), полученных при каждом напряженном состоянии, должно быть предоставлено вместе с хроматограммами (полная шкала и увеличенная шкала, показывающая все пики) холостых, нестрессированных и подвергнутых напряжению образцов.Кроме того, хиральные препараты следует анализировать хиральными методами для установления стереохимической чистоты и стабильности (11, 12).

Выбранный аналитический метод должен быть достаточно чувствительным, чтобы обнаруживать примеси на низких уровнях (т. Е. 0,05% исследуемого аналита или ниже), а пиковые характеристики должны попадать в диапазон линейности детектора. Аналитический метод должен улавливать все примеси, образующиеся во время формального исследования стабильности на уровне или ниже пороговых значений ICH (13, 14).Идентификация продуктов разложения и определение характеристик должны выполняться на основе официальных результатов стабильности в соответствии с требованиями ICH. Обычные методы (например, колоночная хроматография) или методы с переносом через дефис (например, LC — MS, LC — ЯМР) могут быть использованы для идентификации и характеристики продуктов разложения. Использование этих методов может обеспечить лучшее понимание структуры примесей, что может добавить к пространству знаний потенциальных структурных предупреждений о генотоксичности и контроля таких примесей с более жесткими пределами (12 — 17).Следует отметить, что структурная характеристика продуктов разложения необходима для тех примесей, которые образуются во время формальных исследований стабильности при хранении и превышают квалификационный пороговый предел (13).

Для анализа образцов, подвергнутых стрессу, могут использоваться различные типы обнаружения, такие как УФ и масс-спектроскопия. Детектор должен содержать возможности трехмерных данных, такие как детекторы с диодной матрицей или масс-спектрометры, чтобы иметь возможность обнаруживать спектральную неоднородность. Обнаружение диодной матрицы также предлагает возможность проверки профиля пика для нескольких длин волн.Ограничение диодной матрицы возникает, когда профили УФ-излучения аналогичны для пика аналита и пика примеси или пика разложения, а уровень шума системы высокий, чтобы замаскировать совместно элюируемые примеси или продукты разложения. Соединения с аналогичными молекулярными массами и функциональными группами, такие как диастереоизомеры, могут иметь аналогичные УФ-профили. В таких случаях необходимо попытаться изменить хроматографические параметры для достижения необходимого разделения. Следует выбрать оптимальную длину волны для обнаружения и количественного определения всех потенциальных примесей и продуктов разложения.Может потребоваться использование более одной длины волны, если нет перекрытия УФ-профиля анализируемого вещества и пиков примесей или продуктов разложения. Ценным инструментом при разработке метода является наложение разделительных сигналов на разных длинах волн для обнаружения различий в профилях пиков.

Анализ максимальной чистоты. Пиковая чистота используется как вспомогательное средство при разработке метода индикации стабильности. Спектральная уникальность соединения используется для установления максимальной чистоты, когда присутствуют совместно элюирующие соединения.

Пиковая чистота или однородность пиков интересующих пиков образцов, подвергнутых стрессу и напряжению, должна быть установлена ​​с использованием спектральной информации от диодно-матричного детектора. Когда программное обеспечение прибора используется для определения спектральной чистоты пика, соответствующие параметры должны быть установлены в соответствии с инструкциями производителя. Следует обратить внимание на требования к высоте пика для установления спектральной чистоты. УФ-обнаружение становится нелинейным при более высоких значениях оптической плотности.Пороговые значения должны быть установлены таким образом, чтобы можно было обнаруживать пики совместного элюирования. Также следует выбрать оптимальное расположение эталонных спектров. Следует убедиться в способности программного обеспечения автоматически корректировать спектры для непрерывно изменяющегося фона растворителя при градиентном разделении.

Установление чистоты пика не является абсолютным доказательством того, что пик чистый и что не происходит совместного элюирования с интересующим пиком. Ограничения чистоты пика возникают, когда совместно элюируемые пики спектрально подобны или ниже предела обнаружения, или пик не имеет хромофора, или когда они не разрешены вообще.

Массовый баланс. Массовый баланс подтверждает адекватность метода индикации стабильности, хотя это не всегда возможно. Это выполняется путем добавления значения анализа и количества примесей и продуктов разложения для оценки близости к 100% от начального значения (значение анализа без напряжения) с должным учетом предела аналитической погрешности (1).

Следует предпринять некоторые попытки установить баланс масс для всех напряженных образцов. Следует изучить массовый дисбаланс и дать объяснение.Различные реакции пиков аналита и примесей из-за различий в поглощении УФ-излучения также следует исследовать с помощью внешних стандартов. Следует изучить потенциальную потерю летучих примесей, образование соединений, не поглощающих УФ-излучение, образование ранних элюентов и возможное удержание соединений в колонке. Альтернативные методы обнаружения, такие как RI LC / MS, могут использоваться для учета не поглощающих УФ продуктов разложения.

Прекращение исследования

Стресс-тестирование может быть прекращено после обеспечения адекватного воздействия стрессовых условий.Типичная энергия активации молекул лекарственного вещества составляет 12 — 24 ккал / моль (18). Соединение не обязательно может разлагаться при каждом стрессовом состоянии, и общие рекомендации по пределу воздействия цитируются в обзорной статье (10). В обстоятельствах, когда некоторые стабильные лекарственные препараты не разлагаются ни в одном из стрессовых условий, специфичность аналитического метода может быть установлена ​​путем добавления в лекарственное вещество или плацебо известных примесей и установления адекватного разделения.

Прочие соображения

Стресс-тестирование может не потребоваться для лекарственных веществ и лекарственных препаратов, для которых используются фармакопейные методы и которые используются в рамках ограничений, изложенных в USP <621>. В случае, если в генерическом лекарственном препарате используется полиморфная форма, отличная от RLD, лекарственное вещество следует подвергнуть стресс-тестированию для оценки физико-химических изменений полиморфной формы, поскольку разные полиморфные формы могут демонстрировать разные характеристики стабильности.

Принудительная деградация в парадигме QbD

Систематический процесс производства качественных лекарственных продуктов, которые соответствуют заранее определенным целям для критических атрибутов качества (CQA), требует использования знаний, полученных в исследованиях принудительной деградации.

Хорошо спланированное исследование принудительной деградации необходимо для разработки аналитических методов в парадигме QbD. Это помогает установить специфичность метода определения стабильности и предсказать потенциальные продукты разложения, которые могут образоваться во время официальных исследований стабильности.Включение всех потенциальных примесей в аналитический метод и определение пиковой чистоты интересующих пиков помогает избежать ненужной повторной разработки метода и повторной валидации.

Знание химического поведения лекарственных веществ в различных стрессовых условиях также может предоставить полезную информацию относительно выбора вспомогательных веществ для разработки рецептур. Совместимость наполнителей является неотъемлемой частью понимания возможных взаимодействий рецептур во время разработки продукта и ключевой частью понимания продукта.Продукты разложения из-за взаимодействия лекарственное средство-наполнитель или взаимодействия лекарство-лекарство в комбинированных продуктах можно исследовать, подвергая образцы лекарственного вещества, лекарственного препарата и плацебо отдельно и сравнивая профили примесей. Информация, полученная относительно пиков, связанных с лекарством, и пиков, не связанных с лекарством, может быть использована при выборе и разработке более стабильных составов. Например, если лекарственное вещество неустойчиво к окислению, можно рассмотреть возможность добавления антиоксиданта в состав.Для лекарственных веществ, которые лабильны к кислоте или подвергаются стереохимическому превращению в кислой среде, могут потребоваться препараты с отсроченным высвобождением. Тестирование кислотно-щелочного гидролиза также может дать полезную информацию о составлении лекарственных препаратов, которые являются жидкостями или суспензиями.

Знания, полученные в ходе исследований принудительной деградации, могут способствовать усовершенствованию производственного процесса. Если исследование фотостабильности показывает, что лекарственное вещество фотолабильно, следует соблюдать осторожность в процессе производства лекарственного препарата.Полезная информация относительно разработки процесса (например, влажная или сухая обработка, выбор температуры) может быть получена в результате испытаний на термическую нагрузку лекарственной субстанции и лекарственного препарата.

Кроме того, более глубокое научное понимание продуктов и механизмов разложения может помочь определить факторы, которые могут способствовать нарушениям стабильности, такие как температура окружающей среды, влажность и свет. Для защиты от таких факторов может быть сделан соответствующий выбор упаковочных материалов.

Заключение

Правильно спланированное стресс-исследование хорошо согласуется с подходами QbD, которые в настоящее время продвигаются в фармацевтической промышленности. Хорошо спланированное стресс-исследование может дать представление о выборе подходящей рецептуры для предлагаемого продукта до интенсивных исследований по разработке рецептур. Тщательное знание деградации, включая механистическое понимание потенциальных путей разложения, является основой подхода QbD для разработки аналитических методов и имеет решающее значение при установлении критериев приемлемости для мониторинга срока годности.Стресс-тестирование может дать полезную информацию о выборе физической формы, стереохимической стабильности лекарственного вещества, упаковки и условий хранения. Важно проводить стресс-тестирование для генерических лекарств из-за допустимых качественных и количественных различий в рецептуре относительно RLD, выбора производственного процесса, параметров обработки и упаковочных материалов.

Благодарности

Автор хотел бы поблагодарить Боба Исера, Найки Я, Дэйва Сканчи, Бинга Ву и Эшли Юнг за их научный вклад и поддержку.

Рэйджин Махесваран, доктор философии , рецензент CMC в Управлении непатентованных лекарств в Управлении фармацевтических наук при Центре оценки и исследований лекарственных средств Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, [email protected] Заявление об ограничении ответственности : Взгляды и мнения в этой статье принадлежат только автору и не обязательно отражают взгляды или политику Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Ссылки

1.ICH, Q1A (R2) Тестирование стабильности новых лекарственных веществ и продуктов (Женева, февраль 2003 г.).

2. ICH, Q1B Тестирование стабильности: Тестирование фотостабильности новых лекарственных веществ и продуктов (Женева, ноябрь 1996 г.).

3. Бриттен Х., Аналитические профили лекарственных веществ и вспомогательных веществ (Academic Press, Лондон, 2002).

4. A. Srinivasan и R. Iser, Pharm. Technol. 34 (1), 50 — 59 (2010).

5.A. Srinivasan, R. Iser и D. Gill, Pharm. Technol. 34 (8), 45 — 51 (2010).

6. A. Srinivasan, R. Iser и D. Gill, Pharm. Technol. 35 (2), 58 — 67 (2011).

7. S. Klick, et al., Pharm.Technol. 29 (2) 48 — 66 (2005).

8. K. M. Alsante, L. Martin и S. W. Baertschi, Pharm.Technol. 27 (2) 60-72 (2003).

9.D. W. Reynolds и др., Pharm.Technol. 26 (2), 48 — 56 (2002).

10. K. M. Alsante et al., Advanced Drug Delivery Reviews 59 , 29 — 37 (2007).

11. FDA, Руководство для промышленности по аналитическим процедурам и методам Валидационная документация по химии, производству и контролю (проект) (Роквилл, Мэриленд, август 2000 г.).

12. ICH, Q6A: Спецификации: Процедуры испытаний и критерии приемки для новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов: химические вещества (Женева, октябрь.1999).

13. ICH, Q3A (R2) Примеси в новых лекарственных веществах (Женева, октябрь 2006 г.).

14. ICH, Q3B (R2) Примеси в новых лекарственных препаратах (Женева, июнь 2006 г.).

15. FDA, Руководство для промышленности ANDA: примеси в лекарственных веществах (проект) , (Роквилл, Мэриленд, август 2005 г.).

16. FDA, Руководство для промышленности ANDA: примеси в лекарственных препаратах (проект) (Роквилл, Мэриленд, ноябрь 2010 г.).

17. EMA, Руководство по предельным значениям генотоксических примесей, Комитет по медицинским продуктам для человека (CHMP) (Док.Ссылка EMA / CHMP / QWP / 251344/2006) (1 января 2007 г.).

18. K. A. Conners et al., Chemical Stability of Pharmaceuticals , Wiley and Sons, New York, New York, 2nd Ed., P. 19 (1986).

Термическое расширение — напряжение и сила

Линейное расширение из-за изменения температуры может быть выражено как

dl = α l _o dt (1)

, где

dl = удлинение ( м, дюйм)

α = коэффициент температурного расширения (м / мК, i н / дюйм ^o F )

l _o = начальная длина (м, дюйм)

dt = разница температур ( ^o C, ^o F)

Деформация — или деформация — для неограниченного расширения может быть выражена как

ε = dl / l _o (2)

где

ε = деформация — деформация

Модуль упругости ( модуль Юнга ) может быть выражен как

90 005 E = σ / ε (3)

, где

E = Модуль Юнга (Па (Н / м ² ), psi)

σ = напряжение (Па (Н / м ² ), фунт / кв. Дюйм)

Термическое напряжение

Когда ограниченное расширение «преобразуется» в напряжение — тогда (1) , (2) и (3) можно комбинировать с

σ _dt = E ε

= E dl / l _o

= E α l _{o dt} / l _o

= E α dt (4)

где

σ _dt = напряжение из-за изменения температуры rature (Па (Н / м ² ), psi)

Осевое усилие

Осевое усилие, действующее на ограничивающий стержень из-за изменения температуры, может быть выражено как

F = σ _dt A

= E α dt A (5)

где

F = осевое усилие (Н)

A = площадь поперечного сечения стержня (м ² , дюйм ² )

Пример — Стальная труба с подогревом — Термическое напряжение и сила с ограниченным расширением

A DN150 Станд.(6 дюймов) стальная труба длиной 50 м (1969 дюймов) нагревается от 20 ^o C (68 ^o F) от до 90 ^o C (194 ^o F) . Коэффициент расширения для стали составляет 12 10 ^-6 м / м · К (6,7 10 ^-6 дюйм / дюйм ^o F) . Модуль упругости для стали составляет 200 ГПа (10 ⁹ Н / м ² ) (29 10 ⁶ фунтов на квадратный дюйм (фунт / дюйм ² )).

Создание 3D-моделей с помощью The Engineering ToolBox Sketchup Extension

Расширение неограниченной трубы:

dl = ( 12 10 ^-6 м / мK ) (50 м) ((90 ^o C) — (20 ^o C))

= 0.042 м

Если расширение трубы ограничено — напряжение, создаваемое из-за изменения температуры, можно рассчитать как

σ _dt = (200 10 ⁹ Н / м ² ) ( 12 10 ^-6 м / мК ) ((90 ^o C) — (20 ^o C))

= 168 10 ⁶ Н / м ² (Па)

= 168 МПа

Примечание ! — если в трубе есть давление — осевое и окружное (кольцевое) напряжение может быть добавлено к ограниченному температурному напряжению расширения с помощью векторного сложения.

Внешний диаметр трубы составляет 168,275 мм (6,63 дюйма) , а толщина стенки составляет 7,112 мм (0,28 дюйма) . Затем можно рассчитать площадь поперечного сечения стенки трубы:

A = π ((168,275 мм) / 2) ² — π ((168,275 мм) — 2 (7,112 мм)) / 2) ²

= 3598 мм ²

= 3,6 10 ^-3 м ²

Сила, действующая на концах трубы, когда она ограничена, может быть рассчитана как

F = ( 168 10 ⁶ Н / м ² ) (3.6 10 ^-3 м ² )

= 604800 Н

= 604 кН

Расчет в британских единицах измерения

dl = (6,7 10 ^-6 дюйм / дюйм ^o F ) (1669 дюймов) ((194 ^o F) — (68 ^o F))

= 1,4 дюйма

Напряжение в ограниченной трубе:

σ _dt = (29 10 ⁶ фунт / дюйм ² ) ( 6.7 10 ^-6 дюйм / дюйм ^o F ) ((194 ^o F) — (68 ^o F))

= 24481 фунт / дюйм ² (psi)

Площадь поперечного сечения:

A = π ((6,63 дюйма) / 2) ² — π ((6,63 дюйма) — 2 (0,28 мм)) / 2) ²

= 5,3 дюйма ²

Осевая сила, действующая на концах:

F = ( 24481 фунт / дюйм ² ) (5.3 дюйма ² )

= 129749 фунтов

Пример — Термическое напряжение в армированных или соединенных материалах

Когда соединены два материала с разными коэффициентами температурного расширения — как обычно, бетон и сталь армирования или в трубах центрального отопления с изоляцией из полиэтилена и т. д. — изменения температуры вызывают напряжение.

Это можно проиллюстрировать на пластиковом стержне из ПВХ 10 м , усиленном стальным стержнем.

Свободное расширение стержня из ПВХ без армирования — при изменении температуры 100 ^o C — можно рассчитать от (1) до

дл _PVC = (50,4 10 ^-6 м / мК) (10 м) (100 ^o C)

= 0,054 м

Свободное расширение стального стержня при изменении температуры 100 ^o C — можно рассчитать по формуле (1) от до

dl _сталь = (12 10 ^-6 м / м · K) (10 м) (100 ^o C)

= 0.012 м

Если предположить, что стальной стержень намного прочнее, чем стержень из ПВХ (зависит от модуля Юнга и площади материалов), то натяжение стержня из ПВХ можно рассчитать по разнице температурного расширения с ( 4) как

σ _PVC = (2,8 10 ⁹ Па) (0,054 м — 0,012 м) / (10 м)

= 11,8 10 ⁶ Па

= 11,8 МПа

Предел текучести ПВХ составляет приблизительно 55 МПа .

Калькулятор осевой силы теплового расширения

Этот калькулятор можно использовать для расчета осевой силы, создаваемой объектом с ограниченным температурным расширением. Калькулятор является универсальным и может использоваться как для метрических, так и для британских единиц измерения, если используются единообразные единицы.

Длина объекта ограничения (м, дюймы)

Площадь объекта ограничения (м ² , дюйм ² )

Разница температур ( ^o C, ^o F)

Модуль Юнга (ГПа, 10 ⁹ psi)

Коэффициент расширения (10 ^-6 м / мК, 10 ^-6 дюймов / дюйм ^o F)

Стабильность Тестирование и стресс-тесты на принудительную деградацию — упреждающее управление рисками

В то время как долговечность многих расходных материалов имеет тенденцию к снижению, стабильность была и остается решающим фактором для фармацевтических препаратов.Вот почему выявление и устранение факторов, которые ставят под угрозу долгосрочную стабильность, является центральным во время разработки и важным требованием, касающимся качества продукта.

Исследования стабильности являются фундаментальной частью разработки биофармацевтических препаратов. Белки чувствительны к факторам окружающей среды: изменения биофармацевтической стабильности из-за агрегации, разложения, химической или физической нестабильности могут изменить укладку и структуру белка. Следовательно, это может повлиять на качество, безопасность, эффективность и общую биологическую активность молекулы.Поэтому ранняя оценка стабильности биофармацевтического препарата имеет первостепенное значение.

Принудительная деградация играет ключевую роль в процедурах тестирования стабильности. Protagen Protein Services (PPS) применяет исследования принудительной деградации к белковым фармацевтическим препаратам на различных этапах разработки, помогая понять пути разложения молекулы, выявляя критические атрибуты качества и потенциальные последствия, которые эффект разложения может иметь для безопасности и эффективности биофармацевтических препаратов уже на раннем этапе. возможный.

Оценка воздействия факторов окружающей среды

В рамках исследований принудительной деградации образцы подвергаются стрессовым воздействиям, таким как свет, волнение, высокие температуры, окислительный стресс и pH-стресс. Таким образом, в ускоренном режиме моделируются различные естественные факторы деградации. Таким образом, можно эффективно отслеживать процесс разложения компонентов биофармацевтического препарата. Обширная аналитическая характеристика является неотъемлемой частью процедур испытаний на принудительную деградацию.

Многолетний опыт стресс-тестирования в сочетании с высокими аналитическими возможностями обеспечивает разумную уверенность в том, что молекула соответствует требуемой стойкости. PPS предлагает программы стабильности в соответствии с руководящими принципами ICH Q1A (R2), Q1B и Q5C, а также расширенные программы, адаптированные к потребностям проекта, так что в тщательно квалифицированных и контролируемых условиях окружающей среды могут быть выполнены различные типы исследований стабильности, нацеленные на все основные вехи аналитического жизненного цикла.